1188910-76-0
中文名称
CEP 32496
英文名称
CEP-32496 (free base)
CAS
1188910-76-0
分子式
C24H22F3N5O5
分子量
517.457
MOL 文件
1188910-76-0.mol
更新日期
2024/06/17 17:25:37
1188910-76-0 结构式
基本信息
中文别名
化合物CEP-32496 英文别名
CS-1683AC013773
RXDX-105
AC 013773
Agerafenib
RXDX-105 (CEP-32496)
CEP-32496 (free base)
AC-013773. Agerafenib
Agerafenib (CEP-32496)
CEP-32496
CEP 32496
CEP32496
所属类别
生物化工：Raf 抑制剂物理化学性质
储存条件-20°C储存
溶解度≥25.85 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
形态结晶固体
颜色White to off-white
CAS 数据库1188910-76-0
制备方法
方法1
![3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺](/CAS/20180629/GIF/1188908-37-3.gif)
1188908-37-3
1188911-77-4
1188910-76-0
以3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯胺（化合物2，200.0g，637mmol）和(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)氨基甲酸苯酯（化合物3，177.0g，596mmol）为原料，在10L Chemglass夹套反应器中，配备N2入口/出口，加入4-二甲基氨基吡啶（DMAP，2.88g）和4.0L异丙基乙酸。将反应混合物内部温度升至70℃，维持此温度反应9小时。反应过程中保持浆液状态，HPLC监测显示化合物2在加热一段时间后完全消耗。随后，在70℃下加入2.0L庚烷，并将反应混合物冷却至20℃。继续搅拌1小时使固体析出，过滤，滤饼用2.0L 1:1（v/v）乙酸异丙酯/庚烷混合溶剂洗涤。所得白色固体在55℃、75mbar真空下，通过N2排气干燥，得到295g（收率96%）形式A0产物，HPLC纯度为99.3%。
参考文献：
[1] Patent: WO2014/164648, 2014, A2. Location in patent: Paragraph 23
常见问题列表
生物活性
CEP-32496是一种高度有效的BRAF(V600E/WT)和c-Raf抑制剂，Kd为14 nM/36 nM和39 nM，适度有效作用于Abl-1， c-Kit， Ret， PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1， MEK-2， ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。体外研究
CEP-32496抑制A375细胞(BRAFV600E) 增殖， EC50为78 nM。CEP-32496作用于肿瘤细胞系，对表达突变型BRAF的A375, SK-MEL-28, Colo-205, Colo-679, 和HT-144细胞比表达野生型BRAF的HCT116, Hs578T, LNCaP, DU145, 和PC-3细胞具有更敏感的细胞毒性作用。CEP-32496作用于人类黑色素瘤（A375）和结肠直肠癌（Colo-205）细胞系，抑制MAPK/MEK磷酸化，IC50分别为 78 nM 和 60 nM。体内研究
CEP-32496处理小鼠，狗，猴和人肝微粒制品，具有良好的稳定性，测量的内在清除率为<23 (μL/min)/mg，t1/2为>60 分钟。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型，每天两次，肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为40％，而按100 mg/kg剂量处理，则肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为80％。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理肿瘤裂解物，每天两次，在给药时间点厚2小时和6小时，分别抑制50％和75％归一化的pMEK，而按55 mg/kg剂量处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型， 抑制57％到75％pMEK。CEP-32496处理多个临床前物种具有良好的口服生物利用度（大鼠，狗和猴> 95％）。CEP-32496(100 mg/kg)处理携带BRAF(V600E)结肠癌移植瘤的裸鼠，抑制pMEK和pERK，使肿瘤持续生长停滞和衰退。特征
对BRAF（V600E）突变型和相关的c-Raf具有高的结合亲和力，而对MAPK通路的其它关键激酶，包括MEK-1，MEK-2，ERK-1和ERK-2无显著的亲和力。生物活性
Agerafenib (RXDX-105, CEP-32496) 是一种高度有效的BRAF(V600E/WT)和c-Raf抑制剂，Kd为14 nM/36 nM和39 nM，适度有效作用于Abl-1， c-Kit， RET (c-RET)， PDGFRβ和VEGFR2，对MEK-1， MEK-2， ERK-1和ERK-2具有微弱的亲和力。Phase 1/2。靶点
| Target | Value |
| c-Kit | 2 nM(Kd) |
| LCK | 2 nM(Kd) |
| PDGFRβ | 2 nM(Kd) |
| RET | 2 nM(Kd) |
| Abl1 | 3 nM(Kd) |
体外研究
CEP-32496抑制A375细胞(BRAFCEP-32496作用于人类黑色素瘤（A375）和结肠直肠癌（Colo-205）细胞系，抑制MAPK/MEK磷酸化，IC50分别为 78 nM 和 60 nM。
体内研究
CEP-32496处理小鼠，狗，猴和人肝微粒制品，具有良好的稳定性，测量的内在清除率为<23 (μL/min)/mg，t
1/2
为>60 分钟。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型，每天两次，肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为40％，而按100 mg/kg剂量处理，则肿瘤生长停滞，部分肿瘤消退(PRs)的发生率为80％。CEP-32496按30 mg/kg剂量口服处理肿瘤裂解物，每天两次，在给药时间点厚2小时和6小时，分别抑制50％和75％归一化的pMEK，而按55 mg/kg剂量处理给药携带Colo-205移植瘤的小鼠模型， 抑制57％到75％pMEK。CEP-32496处理多个临床前物种具有良好的口服生物利用度（大鼠，狗和猴> 95％）。CEP-32496(100 mg/kg)处理携带BRAF(V600E)结肠癌移植瘤的裸鼠，抑制pMEK和pERK，使肿瘤持续生长停滞和衰退。