119740-95-3

124072-61-3

74-88-4

119740-95-3

步骤1：3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸甲酯的合成：在室温下，向N-Boc-3-(甲基氨基)丙酸（7.0g，0.032mol）的DMF（100mL）溶液中加入K2CO3（13.3g，0.096mol）和碘甲烷（9.0g，0.064mol）。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成后，用冰水淬灭反应，并用乙酸乙酯（2×100mL）萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱0%~10% EtOAc/石油醚）纯化残余物，得到3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸甲酯（6.9g，92%），为白色固体。ESI-MS（EI+，m/z）：118 [M-100+H]+。 步骤2：3-肼基-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：将3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酸甲酯（6.9g，0.0317mol）溶于EtOH（15mL）中，在室温下加入一水合肼（7.7mL，0.158mol）。将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。反应完成后，浓缩反应混合物，加入DCM（300mL）。有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩后得到3-肼基-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（6.8g，98%），为粘稠油状物，直接用于下一步反应。ESI-MS（EI+，m/z）：118 [M-100+H]+。 步骤3：3-(2-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羰基)肼基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成：在0℃下，向3-肼基-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（4.3g，19.8mmol）和(2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸（4.9g，0.0178mol）的DMF（100mL）溶液中加入HATU（8.2g，0.0218mol），随后缓慢滴加DIPEA（9.6mL，0.0594mol）。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用冰水淬灭。水层用EtOAc（2×100mL）萃取。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱20%~60% EtOAc/石油醚）纯化残余物，得到3-(2-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羰基)肼基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（6.7g，78%），为白色固体。ESI-MS（EI+，m/z）：476 [M+H]+。 步骤4：2-(5-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成： 方法A：在-78℃下，向3-(2-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羰基)肼基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（6.7g，14.1mmol）和吡啶（9.1mL，0.113mol）的无水DCM（110mL）溶液中缓慢滴加Tf2O（7.2mL，0.0423mol）。将反应混合物温热至0℃，然后在0℃下搅拌3小时。在0℃下缓慢加入NaHCO3水溶液。分离有机层，水层用DCM（3×50mL）洗涤。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩。通过反相Biotage（水/乙腈梯度）纯化粗产物，得到2-(5-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（3.3g，51%），为浅黄色固体。ESI-MS（EI+，m/z）：458.0 [M+H]+。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ7.45-7.36（m，5H），5.09（d，J=11.5Hz，1H），4.94（d，J=11.5Hz，1H），4.71（t，J=4.5Hz，1H），3.67-3.59（m，2H），3.37（s，1H），3.31（t，J=6.5Hz，2H），2.94-2.86（m，2H），2.82（s，3H），2.32-2.28（m，2H），2.15-2.12（m，1H），2.00-1.95（m，1H），1.45（s，9H）。 方法B：在室温下，向PPh3（5.3g，20.0mmol）的CH2Cl2（250mL）溶液中加入I2（5.2g，20.0mmol）。I2完全溶解后，将溶液冷却至0℃，加入TEA（7.0mL，50.0mmol）。加入3-(2-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羰基)肼基)-3-氧代丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（4.8g，10.0mmol），将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，加入EtOAc（250mL），过滤除去POPI3。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法（梯度洗脱30%~50% EtOAc/石油醚）纯化残余物，得到2-(5-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（4.1g，85%），为白色固体。ESI-MS（EI+，m/z）：458 [M+H]+。 步骤5-7：按照实施例4中的步骤3-5，将叔丁基(2-(5-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙基)氨基甲酸酯替换为叔丁基(2-(5-((2S,5R)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-基)-1,3,4-恶二唑-2-基)乙基(甲基)氨基甲酸酯进行反应。

参考文献：

[1] Patent: WO2013/149121, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 87; 88