120685-11-2
中文名称
米哚妥林
英文名称
Midostaurin
CAS
120685-11-2
分子式
C35H30N4O4
分子量
570.646
MOL 文件
120685-11-2.mol
更新日期
2024/04/28 11:49:26
120685-11-2 结构式
基本信息
中文别名
米朵妥林米哚妥林
米哚妥林杂质
苯甲酰基十字孢碱
米哚妥林CYANIDE
米哚妥林/PKC 412
米哚妥林,来源于星形孢菌素
MIDOSTAURIN米哚妥林
苯甲酰基十字孢碱(PKC-412)
英文别名
QTH113CS-730
CGP 41231
Cgp 41251
Cgp-41251
Cgp 41 251
midostaruin
Midostaurin
Midaustorin
Midostaurin [inn]
所属类别
原料药：抑制剂物理化学性质
熔点235-260℃
密度1.47±0.1 g/cm3(Predicted)
储存条件Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
储存条件Store at 2-8
溶解度溶于 DMSO (15 mg/ml)、MDC (10 mg/ml)、甲醇 (5 mg/ml)、100% 乙醇 (2.5 mg/ml) 和 DMF (20 mg/ml)。
酸度系数(pKa)14.19±0.70(Predicted)
形态棕褐色固体
颜色白色
稳定性可在-20°C下的DMSO或乙醇溶液保存长达2个月。
常见问题列表
概述
米哚妥林 (MS)是1977年从海洋链霉菌星形孢菌素培养液中分离的一种吲哚咔唑生物碱———十字孢碱(staurosporine)经结构改造获得的活性衍生物，中文俗称为4＇-N-苯甲酰胺基-十字孢碱。米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的抑制药，美国食品药品管理局(FDA)于2016年2月19日授予米哚妥林与其他化学治疗(化疗)药联用，治疗新诊断为FLT3基因突变的AML成年患者突破性治疗药的地位，并给予快速通道审评的待遇。2017年4月28日获得美国FDA批准上市，商品名为Ｒydapt。此外，同时获批还可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多(ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病(MCL)等适应证。作用机制
米哚妥林是多重酪氨酸激酶受体的小分子抑制药。体外生化或细胞试验表明，米哚妥林及其人体内主要活性代谢物CGP62221和CGP52421有抑制野生型FLT3基因、FLT3-ITD突变和酪氨酸激酶结构域(tyrosinekinasedomain，TKD)突变、酪氨酸蛋白激酶KIT基因(tyrosine-proteinkinaseKit，KIT)的野生型和D816V突变体、血小板衍生生长因子受体α/β(plateletderivedgrowthfactorreceptor，PDGFＲα/β)、血管内皮生长因子受体-2(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFＲ-2)及丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白激酶C(proteinkinaseC，PKC)族成员的活性。米哚妥林显示抑制FLT3基因受体信号和细胞增殖的能力，诱导白血病细胞表达ITD和TKD突变体的FLT3受体凋亡或过量表达野生型FLT3和血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)受体细胞。米哚妥林也抑制肥大细胞KIT信号、细胞增殖和组胺释放的能力，并诱导细胞凋亡。用途
米哚妥林通过抑制蛋白激酶C、激酶插入结构域受体和C-kit具有抗增殖特性。药效学
米哚妥林的药动学显示出依时性特征，开始服药的第1周，血浆药物谷浓度(Cmin)开始上升，约4周后，达到Cmin的最高值，其后，下降至稳态；活性代谢物CGP62221有类似的趋势；而另一个代谢物CGP52421恰好相反，血浆药物浓度持续增加，4周后达到稳态。进食时口服米哚妥林50或100mg，bid，米哚妥林及其代谢物CGP62221和CGP52421的Cmin最高值和稳态相似，但其Cmin和AUC0-168h的均值与SD分别仅为空腹服药的(38±7)%、(28±3)%和(22±5)%。生物活性
Midostaurin (pkc412, CGP 41251) 是一种多靶点激酶抑制剂，作用于PKCα/β/γ， Syk， Flk-1， Akt， PKA， c-Kit， c-Fgr， c-Src， FLT3， PDFRβ和VEGFR1/2，IC50为80-500 nM。靶点
| Target | Value |
|
PKCα
(Cell-free assay) | 22 nM |
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PKCγ
(Cell-free assay) | 24 nM |
|
PKCβ1
(Cell-free assay) | 30 nM |
|
PKCβ2
(Cell-free assay) | 31 nM |
|
PPK
(Cell-free assay) | 38 nM |
体外研究
Midostaurin(pkc412)是一种广谱的蛋白激酶抑制剂。Midostaurin(pkc412)强烈与常规PKC-α, -β 和 -γ, PDGFRβ, VEGF-R2, VEGF-R1，及CDK 1-cyclin B复合物的ATP结合位点相互作用。Midostaurin(pkc412)在相似的亚微摩尔浓度时，在体外抑制多种人类和动物细胞系的生长。Midostaurin(pkc412) 在体外也有效抑制胶质母细胞瘤增殖，且诱导细胞在G2/M期累积，并形成巨核，具有广泛的碎片和凋亡小体。Midostaurin(pkc412)在体外能够逆转肿瘤细胞中p-糖蛋白介导的多药耐药性。
体内研究
Midostaurin(pkc412) 除了直接抑制肿瘤细胞增殖（通过作用于PKCs），还通过抑制肿瘤血管生成（通过作用于VEGF受体酪氨酸激酶）来抑制肿瘤的生长。Midostaurin(pkc412)与细胞毒性剂，包括Doxorubicin, Cyclophosphamide, Cisplatin 和 Gemcitabine协同作用，产生的抗血管生成作用可能有助于抗转移和广泛的抗肿瘤活性。Midostaurin(pkc412)口服给药，最大耐受剂量为300 mg/kg以上。