1247119-36-3

110-91-8

1004316-93-1

64-17-5

144-62-7

1247119-36-3

实施例6：(S)-2-(3-((2-异丙基噻唑-4-基)甲基)-3-甲基脲基)-4-吗啉代丁酸乙酯草酸盐（盐式2）的制备 1. 将(R)-(+)-α-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐（92g）与二氯甲烷（500ml）的搅拌混合物冷却至-5°C至-8°C。 2. 分批加入羰基二咪唑（92g），随后在持续搅拌下逐滴加入三乙胺（45g）直至原料完全反应。 3. 缓慢加入2-异丙基-4-[(甲基氨基)甲基]噻唑二盐酸盐（100g）和三乙胺（92g）至反应混合物中。 4. 将反应混合物在20-25°C下搅拌15小时。 5. 加入水（200ml），分离有机层，并用二氯甲烷（100ml）反萃取合并的水层。 6. 用20%柠檬酸水溶液（40g）洗涤有机层，随后用水（200ml）洗涤。 7. 有机层在38-40°C减压浓缩，得到粗产物尿素N-甲基-N-[[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]甲基]-N'-[(3S)-四氢-2-氧代-3-呋喃基]（80g）。 8. 将上述尿素（100g）溶于二氯甲烷（500ml）中，加入乙醇（100ml），冷却至0-5°C。 9. 缓慢滴加三甲基甲硅烷基溴（183g），升温至19-25°C搅拌至反应完成。 10. 冷却至0-5°C，缓慢滴加吗啉（230g），升温至19-25°C搅拌17小时。 11. 过滤除去吗啉氢溴酸盐，滤饼用二氯甲烷冲洗。 12. 滤液用水洗涤，合并有机层真空浓缩至干，得到残余物。 13. 残余物溶于丙酮（500ml），缓慢加入草酸二水合物（60g）的丙酮（400ml）溶液。 14. 回流浆液约1小时，冷却至0-5°C，过滤产物，用丙酮（200ml）冲洗，40°C真空干燥，得到目标产物为白色至灰白色固体（122g）。

参考文献：

[1] Patent: WO2015/83066, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 14

[2] Patent: US2018/30043, 2018, A1. Location in patent: Paragraph 0169