202189-78-4

α，α-二甲基苯乙酸甲酯(2)经傅-克酰基化和还原反应制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯，依次与2-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚发生亲核取代反应后，水解得比拉斯汀，总收率约54%(以2计)。

1)α，α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(3)

将2(5.0g，28mmol)和溴乙酰溴(7.4g，36mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，-30℃将该溶液滴入三氯化铝(11.2g，84mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，滴毕于0℃搅拌过夜。加入二氯甲烷(50ml)稀释，反应液经硅藻土过滤，滤液用饱和氯化钠溶液(30ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得黄色油状物3(7.1g，85％)。ESI-MS(m/z)：299[M+H]+；

2)α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(4)

0℃将3(3.0g，10mmol)、三氟乙酸(15.0g，130mmol)和三乙基硅烷(2.2g，19mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，搅拌30min，升温回流反应72h，反应液浓缩除去二氯甲烷，加入饱和碳酸钠溶液(约70ml)，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(10ml×3)、水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液100℃减压蒸除溶剂，得无色油状物4(2.6g，91％)(文献：68％[9])。ESI-MS(m/z)：285[M+H]+；

3）α，α-二甲基-4-[2-[4-[1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]苯乙酸甲酯(6)

将5(2.4g，12mmol)和二异丙基乙胺(3.9g，30mmol)溶于THF(20ml)中，室温缓慢滴加4(2.8g，0.01mol)的THF溶液(10ml)。滴毕，升温至60℃反应7h，加水(10ml)淬灭，浓缩反应液，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得白色固体6(3.4g，85％)，mp263～264℃。ESI-MS(m/z)：406[M+H]+

4）4-[2-[4-[1-(2-乙氧基乙基)-1H-2-苯并咪唑基]哌啶-1-基]乙基]-α，α-二甲基苯乙酸甲酯(8)

将6(4.1g，0.01mol)和60％氢化钠(0.7g，0.03mol)加至THF(20ml)中，室温搅拌2h，加入7(1.3g，12mmol)，升温至60℃反应16h，加饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到黄色油状物8(4.7g，98％)。ESI-MS(m/z)：478[M+H]+；

5）比拉斯汀(1)

将8(4.5g，0.01mol)加至甲醇(15ml)中，加饱和氢氧化钠溶液(15ml)，回流反应5h，加入4mol/L盐酸(约100ml)调至pH5～6，析出淡黄色固体，抽滤，滤饼经冰水(20ml)和冰乙醇(20ml)洗涤，干燥后用甲醇重结晶，得浅黄色固体1(3.4g，83％)，mp295～296℃。