61940-21-4
61940-21-4 结构式
基本信息
2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯
Lenalidomide Impurity 18
METHYL 2-BROMOMETHYL-6-NITRO-BENZOATE
Methyl 2-(bromomethyl)-6-nitrobenzoaite
2-BroMoMethyl-6-nitrobenzoic Acid Methyl Ester
Benzoic acid, 2-(bromomethyl)-6-nitro-, methyl ester
制备方法
61940-22-5
61940-21-4
实施例2 2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的制备：在氮气保护下，将2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯（200.0g，1.02摩尔）、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲（DBH，162.0g，0.57摩尔）和乙酸甲酯（1.20L）加入3L三颈烧瓶中，反应温度维持在20-25℃。反应混合物回流0.5-1小时后，于15-30分钟内滴加2,2'-偶氮二异丁腈（AIBN，8.6g，52mmol）溶于100mL乙酸甲酯的溶液。继续回流反应6.5-8小时，直至2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的残留量低于5-10%。反应完成后，冷却至15-18℃并维持50-60分钟。过滤收集固体，用冷乙酸甲酯（2×100mL，5-10℃）洗涤，直至固体中2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯的含量低于3%。向滤液中加入庚烷（1.00L），随后用2%盐水（2×500mL）和去离子水（1-2×500mL）洗涤有机相，直至HPLC检测显示未反应的5,5-二甲基乙内酰脲面积百分比低于0.5%（210nm）。减压浓缩除去约1.80-1.90L乙酸甲酯后，加入甲基叔丁基醚（MTBE，300mL）。混合物于65-70℃回流10-15分钟，随后在0.5-1小时内冷却至50-55℃，加入500mg 2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯作为晶种。悬浮液冷却至20-25℃，保持2-3小时。过滤收集产物，用冷庚烷与MTBE（1:2体积比，2×100mL，5-10℃）洗涤，于20-25℃、100-120托真空下干燥至恒重。以200.0g 2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯为原料，得到2-溴甲基-6-硝基苯甲酸甲酯185.2g，收率66%。产物纯度>98%（HPLC面积百分比），水分含量<0.1%（Karl Fisher滴定法）。
参考文献：
[1] Patent: US2011/251395, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 15
[2] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 2003, vol. 51, # 9, p. 1098 - 1102
[3] Patent: US2011/87033, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 10-11
[4] Patent: WO2015/175773, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0117
[5] Patent: US9272035, 2016, B2. Location in patent: Page/Page column 28-29