概述[1][2]
溃疡是一种常见病和多发病，其发病率约占总人口的10％左右，溃疡的发病因素多种多样，其中药物引起胃肠道溃疡是近年来发病率上升的主要原因，特别是非甾体抗炎药引起胃肠道溃疡的风险极大。多司马酯是一种新型的胃黏膜保护剂，研究显示，多司马酯抗溃疡机理是多方面的，用于治疗消化性溃疡，特别是非甾体抗炎药引起的胃溃疡具有积极的治疗作用。
药理作用研究进展[3]
对胃损伤的保护作用
在大鼠幽门被结扎后给予多司马酯灌胃,100和200mg·kg-1能分别将胃腺部损伤指数降低85%和65%。而且,给予多司马酯后,即使发生胃食管返流,动物也不会死亡。多司马酯对胃基底层损伤的保护作用机制主要是提高胃液pH值和降低胃蛋白酶的活性。在应激性溃疡的发病过程中,自主神经系统(包括交感神经和迷走神经)兴奋,导致黏膜层缺血、氢离子逆向扩散和胃分泌增加,组胺的释放导致H2受体激动,使乙酰胆碱和促胃液素分泌增加。冷-约束联合刺激法诱发的大鼠胃溃疡多发生在腺部,绝大部分是出血性溃疡,平均损伤指数7.35。损伤诱发成功后,立即灌胃给予多司马酯800或1600mg·kg-1,可以加快损伤的愈合。对大鼠饲喂乙醇,能加重其胃腺部急性出血性损伤,而对胃窦损伤很小。饲喂多司马酯200～800mg·kg-1,药物达到细胞保护作用,有效剂量范围宽。口服雷尼替丁200mg·kg-1则无此保护作用。
实验证明,给予吲哚美辛预处理,不能完全抑制多司马酯的细胞保护活性。这提示内源性前列腺素可能通过温和刺激的方式起到间接保护作用。当前列腺素合成被抑制时,应该考虑其他非前列腺素依赖性细胞保护机制。对大鼠给予吲哚美辛,可引起胃腺部黏膜的线性出血性损伤。口服多司马酯100～400mg·kg-1,吲哚美辛引起的胃损伤程度会因多司马酯量的增加而降低。给予吲哚美辛前30min给予多司马酯,疗效会更明显。口服多司马酯的ED50约为145mg·kg-1。
以上结果表明,在乙醇引起的动物胃损伤中,多司马酯的细胞保护作用与增强前列腺素的合成或传递有关。最新研究还发现,受试大鼠胃液中前列腺素水平高,这也证实了前列腺素E2-依赖性作用机制。
对胃酸分泌活性的影响
多司马酯可降低胃蛋白酶的活性,这可能是吸附作用的结果。多司马酯的浓度>2mg·mL-1时能够干扰胃液的消化活性,可能与多司马酯结构中的自由酚羟基有关。大鼠幽门被结扎后,经十二指肠给予800mg·kg-1的多司马酯时,胃酸分泌不受影响。如在幽门结扎后立即灌胃给予200mg·kg-1的多司马酯,胃液的pH值明显升高,胃蛋白酶的活性也受到抑制。
急性毒性 将多司马酯制备成混悬液后,对瑞士OF-1小鼠及Wistar大鼠灌胃给药,剂量分别达7000和5000mg·kg-1时,各给药组动物均未出现死亡。观察14d后,将所有动物处死并进行病理学检查。给药后不久动物的自主活动减少,但在给药24h后全部恢复正常,并在观察期内保持良好状态。肉眼观察和显微镜检查均未发现明显病理变化。多司马酯的毒性很低,对小鼠、大鼠的LD50分别为大于7000和5000mg·kg。
主要参考资料
[1] 陈优生, 邓桂兴, 陈维, & 王霆. (2010). 多司马酯分散片的制备工艺. 医药导报, 29(5), 646-648.
[2] 王阿强[1, 2], 吴海燕[2], 凌飒[1, 2], & 兰芳[2]. (2006). 粉末直接压片法制备多司马酯分散片. 中国药师(3).
[3] 何映, 邱银生, 余启枝, & 屈文. (2006). 多司马酯的药理与毒理作用研究进展. 医药导报, 25(5), 439-441.