概述[1]
决昔那韦是一种实验性蛋白酶抑制剂，可用于治疗HIV感染。
制备[1]
步骤A：在0℃下，向20g（60mmol）的N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的MeOH（215mL）和THF（215mL）溶液中分批加入3.52gm（92mmol）固体钠。硼氢化物。15分钟后，将反应混合物浓缩成固体，并溶于乙酸乙酯（200mL）。乙酸乙酯溶液用1M，非竞争性和饱和NaCl水溶液（各150mL）洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。将固体与热己烷一起研磨并过滤。将所得固体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到7.43g白色固体（37％）。母液浓缩，残留物重结晶，得到第二批所需产物2.1克（18％），mp150-151*C。
步骤B：将N-Cbz-3-（S）-氨基-1-氯-4-苯基-2（S）-丁醇（9.5g，28mmol）添加到KOH（1.9g，34mmol）的无水乙醇溶液中（250mL）。15分钟后，除去溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2（100mL）。用水（100mL）洗涤有机溶液，并干燥（MgSO4）。过滤并浓缩，得到白色固体7.4g（87％）。
步骤C：将N-Cbz-3-（S）-氨基-1,2-（S）-环氧-4-苯基丁烷（10g，33.6mmol）和异戊胺（19.5mL，168mmol）在异丙醇（100mL）中合并，在室温下搅拌16小时。通过过滤收集不溶物质，先后用少量异丙醇和正己烷洗涤。然后将材料真空干燥，得到10.5克白色固体N-[[[3（S）-苯基甲基氨基甲酰基）氨基-2（R）-羟基-4-苯基丁基]N-[（3-甲基丁基）]胺（81％）。
步骤D：向N-[[[3（S）-苯基甲基氨基甲酰基）氨基2（R）-羟基-4-苯基丁基]-N-[（3-甲基丁基）]胺（10.5gm，27mmol）的CH2C12（85）溶液中向其中加入异氰酸叔丁基酯（3.1mL，27mmol）。5分钟后，将反应混合物浓缩，将残余物吸收在乙酸乙酯（100mL）中，并用5％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶液（各50mL）洗涤。将有机溶液干燥（Na2SO4），过滤并浓缩为11.84gm的泡沫白色固体。将其在硅胶上进行色谱分离，使用1：1乙酸乙酯/己烷作为洗脱溶剂，得到白色固体，为10.7g（72％）。m/z=597
步骤E：（2R，3S）-3-（苯基甲氧基羰基）氨基-2-羟基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷的溶液（10.70g，22.1mmol）的甲醇（50mL）溶液在10％钯-碳上氢化1小时，通过硅藻土过滤并浓缩成7.3g（95％）油。
步骤F：将N-Cbz-叔丁基甘氨酸（5.35g，20.2mmol）和N-羟基苯并三唑（2.60mg，19.3mmol）在30mL二甲基甲酰胺中的溶液与EDC（3.70mg，19.3mmol）合并。将反应搅拌1小时，然后（2R，3S）-3-氨基-2-羟基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]加入在30mLDMF中的羰基]氨基丁烷（6.3mg，18.0mmol）。将反应在室温搅拌16小时，然后浓缩。将残余物吸收在乙酸乙酯（50mL）中，并分别用0.5NHCl，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl（25mL）萃取。溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩为白色泡沫，产率为9.21g（86％）。m/z=597。
步骤G：（2R，3S）-3-（N-苄氧基羰基-L-叔丁基甘氨酰基）氨基-2-羟基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1,1-在50mL甲醇中的-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷（9.21gm，15.4mmol）在10％钯-碳上氢化0.75小时，得到产物，为白色泡沫，产率6.9g（96％）。
步骤H：到（2R，3S）-3-（L-叔丁基甘氨酰基）氨基-2-羟基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷（6.89gm，14.9mmol）和N，N-二异丙基乙酰胺（3.1mL，17.8mmol）在120mL二氯甲烷中的溶液中加入氯乙酸酐（2.8gm，16.4mmol）。在室温下90分钟后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，并将残余物吸收在乙酸乙酯（50mL）中，并分别用5％柠檬酸水溶液，饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液（25mL）洗涤。产物从乙酸乙酯溶液中沉淀出来，并通过抽滤收集。获得白色固体，产量6.9克（85％）
步骤I：决昔那韦制备
到（2R，3S）-3-（N-氯乙酰基-L-叔丁基甘氨酰基）氨基-2-羟基-4-苯基-1-[N-（3-甲基丁基）-N-[（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]氨基丁烷的乙醇（21mL）中（3.8gm，7.1mmol），加入40％甲胺水溶液（21mL）。将反应在室温搅拌1小时，然后在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯（50mL）中，并洗涤75％的饱和NaCl溶液，经MgSO4干燥并用硫酸镁干燥。浓缩为白色固体决昔那韦，产量为3.5gm（92％）。
主要参考资料
[1] (WO1995006061) RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS AND COMBINATIONS THEREOF