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盐酸阿奇霉素的应用

发布日期:2019/12/23 10:19:11

背景及概述[1][2]

盐酸阿奇霉素的前体为阿奇霉素,为1989年上市的第一个具有全新治疗学特点的大环内酯类抗生素,具有良好的抗菌活性及安全性,临床上广泛用于成人及儿童抗感染治疗,为世界药学和医学界专家所肯定。

盐酸阿奇霉素(Azithromycin)是一种新型的大环内酯类抗菌药,其结构与红霉素相似,但其抗菌谱较红霉素更广,抗菌活性更强,化学性质更稳定。它是由Bright(美国专利4,474,768)和Kobrehel等(美国专利4,517,357)首先发现,主要口服给药用于因细菌引起的感染。

理化性质[1]

盐酸阿奇霉素(Azithromycin AZM,C38H72N2O12·2HCl)是一种半合成的红霉素衍生物,也是第一个氮环内酯抗生素,具有广谱抗菌作用。其结构式如下:

阿奇霉素与临床上应用广泛的大环内酯类抗生素红霉素相比,具有以下优越性:(1)良好的药物动力学特性;(2)广谱的抗性传播疾病(STD)病原体活性(3)不良反应较轻微,发生率低;(4)无重要的临床药物相互作用,老年患者、轻中度肾功能不全患者无需调整剂量;(5)简单易行的治疗方案,明显提高病人坚持服药治疗的顺应性。

应用[3]

盐酸阿奇霉素是一种属于大环内酯的抗生素,盐酸阿奇霉素为15元环新型大环内酯类抗生素,结构上与红霉素类似,不同的是内酯环的9位上有甲基氮。阿奇霉素的作用机理与红霉素相似,通过抑制细菌蛋白质的合成而起作用,且具有抗菌谱广、不良反应小等优点。盐酸阿奇霉素的研制开发始于20世纪50年代初期的红霉素的发现,继之为吉他霉素等16元环大环内酯类,嗣后为与红霉素同属于14元环的、对胃酸的稳定性提高、吸收率增加、副作用减轻的被称之为新大环内酯类的罗红霉素和克拉霉素,接着又研制开发盐酸阿奇霉素。目前盐酸阿奇霉素开发的剂型比较齐全,如胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、微囊剂、悬胶制剂、干混悬剂和注射剂等。由于盐酸阿奇霉素疗效好,毒副作用低,加上其优良的药代动力学特点,因此,近年来广泛地被国内临床所使用,而且用量仍呈逐年上升趋势。

盐酸阿奇霉素对G‑球菌,G‑杆菌及厌氧菌有较强的抗菌作用,对卡他布氏球菌、淋病奈瑟球菌、沙门菌、志贺菌、肺炎杆菌、弯曲杆菌、流感杆菌、嗜肺军团菌、产气荚膜梭菌及厌氧球菌的抗菌作用也较红霉素强。对出血败血性巴斯德菌、耶尔森菌、肺炎支原体、鹦鹉热支原体、梅素螺旋体、包柔螺旋体以及组织内阿米巴等也有明显的作用。盐酸阿奇霉素对某些细菌还有明显的杀菌作用。实验表明,盐酸阿奇霉素4小时内能快速杀灭99.9%的流感嗜血杆菌,能杀灭肺泡巨嗜细胞内的嗜肺军团菌,而红霉素只具有抑菌的作用。从动物感染模型观察到,在高浓度时盐酸阿奇霉素对肺炎球菌、肺炎杆菌、流感杆菌及大肠杆菌等均呈现体内杀菌活性。

与其他大环内酯类比较,盐酸阿奇霉素具有高度的抗流感杆菌、卡他莫拉菌的活性,易进入组织及中性粒细胞、巨噬细胞等吞噬细胞内,1日1次连用3日即可,高龄者和肾功能障碍时仍可按常规剂量给药,很少像其他大环内酯类那样与别的药物有相互作用等特点。盐酸阿奇霉素在治疗上、下呼吸道感染性疾病中发挥重要作用。盐酸阿奇霉素在欧美肺炎诊治指南中作为首选药物,在日本的社区获得性肺炎诊治指南中则作为非典型肺炎的首选药物。

制备[2]

方法一:

在100ml的反应瓶中,加入阿奇霉素10g(13.4mmol),乙醇60ml,搅拌溶解,冰水浴冷却至0~5℃,缓慢通入HCl气体至反应液的pH值为5.0~5.5之间,保温反应0.7小时,得盐酸阿奇霉素粗品溶液,加入活性炭0.2g搅拌50分钟,脱炭,过滤,加入80ml异丙醚,析出晶体,离心,所得固体用异丙醚洗涤,60℃真空干燥得白色固体(盐酸阿奇霉素)11.3g,收率:95.9%,有关物质小于2%,m.p.187-192℃

C38H72N2O12·2HCl地元素分析

理论值8.63Cl%

实测值8.43Cl%。

方法二:

向一干净的反应容器中加入无水甲醇6000g、将无水甲醇用冰盐水冷却至‑2℃,开启搅拌;将阿奇霉素碱1000g加入无水甲醇中,继续搅拌,将反应液用冰盐水冷却至‑6℃;滴加无水氯化氢乙醇,控制反应液温度为‑6℃,精确测定反应体系的PH值为6.1,停止滴加无水氯化氢乙醇;控制反应液温度恒定为‑5℃,搅拌4小时;经离心甩滤,用无水甲醇洗涤,烘干后得到盐酸阿奇霉素958g,产率87.8%。

主要参考资料

[1] 李战. (2006). Hplc测定盐酸阿奇霉素及其有关物质. 中国药科大学学报, 37(1), 91-92.

[2] 黎玲, 王东凯, 高斐, & 庄润. (2005). 盐酸阿奇霉素注射液的处方及制备工艺研究. 中国药剂学杂志(网络版)(4), 175-178.

[3] 王翠云, & 张红燕. (2014). 盐酸阿奇霉素注射液的制备工艺与质量研究. 黑龙江科技信息(32), 14-14.

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