背景及概述[1]
替利那韦是有效的HIV蛋白酶抑制剂。由于其在水（约0.01mg/mL）和油（小于1mg/rriL）中的溶解度低，因此在动物中进行测量时其生物利用度也非常低。
制备[1]
替利那韦制备如下：
1）在-2℃下，向在807mL甲醇和807mL四氢呋喃的混合物中的75.g（0.226mol）N-苄氧基羰基-L-苯丙氨酸氯甲基酮的溶液中添加13.17g（0.348mol，1.54当量）。）固体硼氢化钠超过一百分钟。在40℃减压除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯（约1L）。依次用1M硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥并过滤后，减压除去溶液。向所得的油中加入己烷（约1L），并在涡旋下将混合物温热至60℃。冷却至室温后，收集固体并用2L己烷洗涤。将所得固体从热乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到32.3g（43％收率）的N-苄氧基羰基-3（S）-氨基-1-氯-4-苯基-2（S）-丁醇，mp150-。151°C，M+Li+=340。
2）在室温下向6.52g（0.116mol，1.2当量）氢氧化钾在968mL无水乙醇中的溶液中添加32.3g（0.097mol）N-CBZ-3（S）-氨基-1-氯-4-苯基-2（S）-丁醇。搅拌15分钟后，减压除去溶剂，并将固体溶解在二氯甲烷中。用水洗涤后，用硫酸镁干燥，过滤并汽提，得到27.9g白色固体。用热的乙酸乙酯和己烷重结晶，得到22.3g（77％收率）的N-苄氧基羰基-3（S）-氨基-1，2（S）-环氧-4-苯基丁烷，熔点102-103℃和MH+298。
3）N-苄氧基羰基3（S）-氨基-1，2-（S）-环氧-4-苯基丁烷（1.00g，3.36mmol）和异丁胺（4.90g，67.2mmol，20当量）的溶液在10mL中将异丙醇加热至回流1.5小时。将溶液冷却至室温，真空浓缩，然后倒入100mL搅拌的己烷中，由此产物从溶液中结晶。过滤分离产物并风干，得到1.18g，95％的N＝[[[3（S）-苯基甲基氨基甲酰基）氨基-2（R）-羟基-4-苯基丁基]N-[（2-甲基丙基）胺）πp108.0-109.5℃，MH+m/z＝371。
4）[2（R），3（S）]-N-[[3-（苯基甲基氨基甲酰基）氨基]-2-羟基-4-苯基丁基]N-[[（2-甲基丙基）]胺溶于10毫升四氢呋喃中的溶液，将其在室温下用叔丁酸叔丁酸酯（267mg，2.70mmol）处理5分钟。真空除去溶剂，并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯溶液用5％柠檬酸，水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到1.19g97％的[2（R），3（S）]-N-[[3-（苯基甲基氨基甲酰基）-氨基]-2-羟基-4-苯基]-1-[（（2-甲基丙基）]氨基-2-（1，1-二甲基）氨基]羰基]丁烷，MH+m/z-470。
5）[2（R），3（S）]-N-[[3-（苯基甲基氨基甲酰基）氨基]-2-羟基-4-苯基]-1-[（2-在20mL甲醇中的甲基丙基）]氨基-1-（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]丁烷（1.00g，2.21mmol）在10％钯碳上氢化4小时，得到[2（R），3（S）]-N-[[[3-氨基]-2-羟基-4-苯基]-1-[（2-甲基丙基）氨基-1-（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]丁烷720mg，97％。
6）将N.-Cbz-L-天冬酰胺（602mg，2.26mmol）和正羟基苯并三唑（493mg，3.22mmol）在2mL二甲基甲酰胺中的溶液冷却至0℃，并用EDC（473mg，2.47mmol）处理。将溶液在0℃下搅拌20分钟，然后用[2（R），3（S）]-N-[[3-氨基]-2-羟基-4-苯基]-1-[在1mL二甲基甲酰胺中的（2-甲基丙基）]氨基-1-（1，1-二甲基乙基）氨基]羰基]丁烷（720mg，2.15mmol）。使溶液温热至室温，并在该温度下保持7小时。然后将反应混合物倒入100mL的60％饱和碳酸氢钠水溶液中，由此形成白色沉淀，将其通过过滤分离。用水，5％柠檬酸水溶液，水洗涤滤饼，然后真空干燥，得到1.04g，83％的[IS-[1R*（R*），2S*]]-N1[3-[[[（（1，1-二甲基乙基）氨基]-羰基]（2-甲基丙基）氨基]-2-羟基-1-（苯基甲基）丙基]-2-[（（苯基甲基氨基甲酰基）氨基]-丁二酰胺，mp。164.0-166.5°C，MH+m/z=584。
7）[1S-[1R*（R*），2S*]]-N1[3-[[[（（1-，1-二甲基乙基）氨基]羰基][2-甲基丙基]氨基]-2-羟基-1的溶液-将在10mL甲醇中的-（（苯基甲基）丙基]-2-[（（苯基甲基氨基甲酰基）-氨基]-丁二酰胺（1.000g，1.72mmol）在10％钯碳上氢化4小时，得到[IS-[1R*（R*），2S*]l-N1^-！[[（（1，1-二甲基乙基）氨基]-羰基]（2-甲基丙基）氨基]-2-羟基-1-（苯基甲基）丙基]-2-氨基]-丁二酰胺（替利那韦），784mg，99％。
主要参考资料
[1] (WO1996003113) SELF-EMULSIFYING DRUG DELIVERY SYSTEM