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醋酸去氨加压素的合成与应用

发布日期:2020/1/10 15:46:06

背景及概述[1]

醋酸去氨加压素(desmopressin,1-去氨基-8-D-精氨酸,DDAVP)是合成的天然精氨酸加压素的结构类似物,通过对1位半胱氨酸Cys脱氨及8位采用D-Arg置换L-Arg后衍生得到的。该药在血液中稳定性增加,半衰期延长,较血管加压素和赖氨加压素具有更强和更持久的抗利尿活性,且加压的副作用比精加压素降低400-800倍,同样也可激活血液因子Ⅷ和纤溶酶原活性,该药适用于中枢性尿崩症、多尿、多饮、夜间遗尿症、血友病A、冯•威利布兰德病以及控制出血和手术前预防出血等,其药效更强,副作用小,是一种极具市场前景的药物。

醋酸去氨加压素的合成方法主要有固相合成法和液相合成法,目前固相合成方法应用广泛,具体方法为:氨基酸在固相载体上逐一偶联获得线性肽,然后通过用适当的氧化剂氧化获得去氨加压素粗肽,这种方法克服了液相合成方法耗时、操作繁杂、收率低、不易产业化的缺点,但是在固相合成的方法中粗肽纯化成为影响产品最终质量的关键环节,如何在保证产品收率前提下,获得优质标准级别的产品(所有杂质含量均在0.1%以下)用于药物生产,是每个药物生产企业期待的目标。

药性与应用[2]

与天然精氨酸加压素结构类似,将原结构中(1)位上的半胱氨酸脱氨,以及以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸,从而消除了增压的副作用。临床用于中枢性尿崩症、5岁以上儿童夜间遗尿症、尿浓缩功能试验、血友病、血小板功能障碍、肝硬化等引起的出血。

尿崩症:用滴鼻剂及喷雾剂,成人20~40μg,儿童10~20μg,分2~3次用。肌内或皮下注射,成人1~4μg,1岁以上儿童0.4~1μg,1岁以下儿童0.2~0.4μg,均1~2次/d。口服,100~200μg,3次/d。治疗夜间遗尿症:口服,首剂200μg,睡前服用,若疗效不明显可增至400μg。出血性疾病:0.3μg/kg,用生理盐水稀释至50~100ml,15~30min静脉滴注。

注意与禁忌[2]

可有短暂头痛、恶心、胃痛、过敏反应、水潴留及低钠血症。高剂量可出现疲劳、短暂性血压降低、反射性心跳加快及面红、眩晕。年幼及老年病人、水电解质平衡紊乱、颅内压增高倾向者慎用。

规格[2]

片剂:100μg,200μg;喷鼻剂:250μg/2.5ml;注射剂:4μg。

主要参考资料

[1] CN201510440924.8一种醋酸去氨加压素的纯化方法

[2] 新全实用药物手册

[3] CN201410748612.9一种片段缩合制备醋酸去氨加压素的方法

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