如何制备N,O-二甲基羟胺盐酸盐

2020/1/15 11:34:45

背景及概述[1]

工业生产N,O-二甲基羟胺盐酸盐,通常是先得到含量≤95%(GC检测,杂质是甲氧胺盐酸盐)的N,O-二甲基羟胺盐酸盐粗品,这种纯度的粗品采用甲醇重结晶的工艺路线得到的成品依旧是含量≤95%(GC)。在重结晶工艺方案不可行的情况下,常规的提纯方案是先将粗品溶于水中,加入碱性物质中和,蒸馏出甲氧胺和N,O-二甲基羟胺混合物的水溶液,然后采用精馏塔分离的方式截取N,O-二甲基羟胺馏分,再去制造N,O-二甲基羟胺盐酸盐。然而,由于这一过程存在游离态的甲氧胺和N,O-二甲基羟胺,且甲氧胺和N,O-二甲基羟胺的沸点低、闪点低,性质都很活泼,在与空气接触时能发生化学反应,即使是溶解于水中,受热挥发出的气体也极易发生燃烧和爆炸事故,因此实验过程是非常危险的。而甲氧胺和N,O-二甲基羟胺与盐酸配合成盐后,二者的性质就非常稳定。目前可检索到的文献均认为:丙酮(或丁酮)与甲氧胺的反应物——酮肟醚在酸性条件下(比如盐酸)加热会水解,释放出丙酮(或丁酮)气体,同时生成甲氧胺盐酸盐(韩世栋等,烷氧基胺盐酸盐合成探索《浙江化工》2005年09期)。我们在实验中发现,酮肟醚酸性水解的结果还存在另一种现象:水解产物中也包含一些不凝的不明气体。由此得出的结论是:酮肟醚在酸性条件下加热,不仅是在水解,同时也在分解。

制备[1-2]

方法1:一种安全制取纯品N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法,步骤如下:

(1)取烘干后的干品N,O-二甲基羟胺盐酸盐粗品106g,溶于500g水中,取样气相色谱检测为甲氧胺5.4%、N,O-二甲基羟胺94.5%;电位滴定方法计算得出质量百分比为甲氧胺盐酸盐占8%、N,O-二甲基羟胺盐酸盐占92%;计算得样品中含有N,O-二甲基羟胺盐酸盐约1.0mol,甲氧胺盐酸盐约0.1mol;冰水浴条件下加入30wt%NaOH溶液146g(1.1mol),游离出甲氧胺和N,O-二甲基羟胺;

(2)向步骤(1)的溶液中加入5.2g丙酮(0.09mol),搅拌30min后加入30wt%盐酸154g(1.2mol),搅拌常压加热回流6h,将回流期间产生的不凝气体顺畅排出反应系统,使系统保持常压;

(3)反应过程中,不断取样进行气相色谱检测,当取样测得甲氧胺0.1%时,由回流操作转换为蒸出水分操作,蒸干水后得到的固体再用甲醇溶解,滤出甲醇液进行重结晶,经浓缩、降温析出结晶,离心,烘干得固体产物。

经检测,制得的固体产物色谱含量99.5%,熔点112.5℃~115.0℃,符合N,O-二甲基羟胺盐酸盐的质量标准。

方法2:一种合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法,即在常温下,将醋酸酯与羟胺盐在碱存在的条件下进行酰化,然后用甲基化剂进行甲基化反应,其反应如下所示:


(1)在装有温度计,搅拌器,恒压漏斗的1000mL三口瓶中,加入盐酸羟胺22.5g(0.32mol)和醋酸甲酯33.4g(0.45mol);

(2)在40~45℃温度下,滴加液碱104g(0.79mol,350ml),控制加碱流量为300ml/h,加完后相同温度保温搅拌1h;

(3)控制温度40~45℃,滴加硫酸二甲酯90g(0.71mol,300ml),控制流量为150ml/h,加完后相同温度保温搅拌2h;

(4)加入浓硫酸64g(0.64mol),恒温水浴加热,水浴温度80℃,保温搅拌2h;

(5)加液碱中和,常压蒸馏3h,其馏分加25%盐酸90g(0.62mol)成盐,60℃减压浓缩至有晶体析出,冷却,抽滤,用少量冰甲醇洗涤,50℃真空干燥得其盐酸盐产品23.4g,熔点113.5~114.7℃,GC含量为99.12%,收率为74.3%。

应用[3-5]

N,O-二甲基羟胺盐酸盐用途广泛且价格昂贵,是重要的精细化工中间体,用于温勒伯(Weinreb)酰胺、医药及农药的合成。其应用举例如下:

1)制备3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。合成方法包括以下步骤:1)将3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸用溶剂溶解,加入高锰酸钾,得到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸;2)将氯化亚砜加入到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸,加入三乙胺、二氯甲烷和N,O-二甲基羟胺盐酸盐的混合液反应,得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺;3)将四氢呋喃加入3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺、甲基氯化镁反应,得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。本发明的合成方法,合成路线简洁,工艺选择合理,原料成本低、简单易得,操作和后处理方便,易于放大,可进行3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的大规模生产。

2)制备(S)-2-苄氧基-3-戊酮,步骤:(1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯为原料,在催化剂的作用下,与N,O-二甲基羟胺盐酸盐合成简称为化合物A的(S)-2-羟基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺;(2)对化合物A进行苄基保护,得到简称化合物B的(S)-2-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺;(3)通过乙基格式试剂对化合物B进行乙基加成反应,得到(S)-2-苄氧基-3-戊酮。本发明的制备方法相对于现有技术原料便宜易得,反应易控制,操作简单,产品单一,收率高,低成本,环保无污染,适合工业化生产。产品ee值大于99%,可用于泊沙康唑的合成。

3)制备一种有机磷类光引发剂双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦。其特征在于苯基膦金属化物与CO2直接构建苯膦基二甲酸盐,再应用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(DMHA)将苯膦基二甲酸盐的羧基原位活化制备Weinreb酰胺,然后用三甲基苯基的格氏试剂或有机锂试剂进攻,加成得到主体骨架,最后经氧化得到双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦。本发明工艺技术路线新颖,原料价格便宜易得,成本经济,对环境友好,与现有工艺相比具有显著优势。

主要参考资料

[1] CN201410794736.0一种安全制取纯品N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法

[2] CN201310015585.X合成N,O-二甲基羟胺盐酸盐的方法

[3] CN201810324889.7一种3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法

[4] CN201410083122.1(S)-2-苄氧基-3-戊酮的制备方法

[5] CN201910714644.X一种光引发剂双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦的制备方法

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