己联双辛胍的制备

2020/3/10 15:21:17

背景及概述[1]

己联双辛胍为含氮类有机物,其具有相当强的广谱抑菌、杀菌作用,是一种较好的杀菌消毒药,对革兰氏阳性和阴性菌的抗菌作用,即使在有血清、血液等存在时仍有效。在70年代末期及80年代早期,己联双辛胍被广泛应用于漱口液,来治疗和防范各种口腔疾病。最近几年来,由于己联双辛胍的低毒性和杀菌的广谱性,它被使用在了其他的一些治疗上,如作为眼药水或是治疗癌症。

有报道己联双辛胍的制备方法,它们均采用了固相的合成方法:这种方法的好处是环境友好型,不需要溶剂的参与。但是缺点也是明显的,反应难以控制:1)反应体系不能成为很好的分散系,从而导致终产品的粒度、成分的均匀程度、纯度都难以重复;2)在反应过程中,反应体系会突然放热,如果所选取的油浴或其他加温体系的传导性不好,则会造成反应温度过高,而导致副产物的生成;3)同上第二个原因,反应的突然放热,也会造成安全的隐患。这三个缺点给己联双辛胍的工业化生产带来了很大的问题。因此,需要一种便于控制、危险性小、成品率高的方法来合成己联双辛胍,以便进行工业化生产。

制备[1]

己联双辛胍制备如下:

向1L三颈瓶中投入5NHCl(124mL,62.0mol),外加冰水浴内温30℃以下于液面下滴加2-乙基己-1-胺(60.0g,0.464mol)。滴毕油浴130℃(指油浴的温度)蒸出水分,待内温(指反应体系的温度)高于120℃后加入DME(500mL)与1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷(50.0g,0.2mol)。白色混悬液用油浴加热,在152℃的反应温度下,反应30分钟后形成糊状物。冷却至内温50℃,缓慢加入丙酮(500mL),形成混浊液。过滤,收集滤饼,得浅黄色半固体。加入乙醇(500mL),回流溶解,降至60℃滴加丙酮(2.5L),析出固体。过滤,滤饼用丙酮(100mL)洗涤,室温放置过夜,得白色固体53.5g(收率46%)。HPLC纯度96.4%。

1次重结晶:该固体分散于700mL水中,升温至90℃,完全溶解,缓慢降至室温,再降至10℃,析出固体,过滤,滤饼用水洗(50mL),晾干,得白色固体。

2次重结晶:该白色固体再分散于700mL水中,升温至90℃,完全溶解,缓慢降至室温,再降至10℃,析出固体,过滤,滤饼用水洗(50mL),晾干,得白色固体。HPLC纯度98.8%。

3次重结晶:该白色固体再分散于700mL水中,升温至90℃,完全溶解,缓慢降至室温,再降至10℃,析出固体,过滤,滤饼用水洗(50mL),晾干,得白色固体45.1g(收率:39%)。HPLC纯度99.5%。

主要参考资料

[1]CN200910090479.1生产己联双辛胍的方法

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