有机氟化物由于具有无毒性、无腐蚀性、化学稳定性等优点, 使它在工业上和大众生活领域中得到了广泛的应用。氟是电负性的元素, 碳氟单键比碳与其它元素原子结合形成的单键都要强, 故而键长较短, C -F 键很难断裂。同时, 由于氟原子半径最小, 恰好能把碳链骨架紧紧包住, 起到了良好的屏蔽保护作用, 使之不易受其它原子的进攻而发生化学反应 。有机氟化物的稳定性随着连在同一碳原子上的氟原子数的增多而加强。正因为如此, 给合成人们所需要的有机氟化物有一定的难度。化学家们对此做了大量的工作。研究发现, 氟甲烷类化合物是一类很有用的选择性氟化试剂。
1 .选择性氟化作用的概况
有机氟化物已经成功地大量用于化学和生物领域。氟原子一旦连接到有机分子上, 往往不能像Cl 、Br 、I 那样, 成为分子进一步转变的“ 把手” , 使分子成为反应中间体。它联结在目标化合物中作为一个重要的取代基, 给与分子特定的物理化学性质。因此, 要合成欲求的氟化物, 选择性氟化剂就变得特别重要。
天然选择性氟化剂在很多方面是生理系统的理想“ 探头” 。由于分子中存在着三氟甲基部分, 从而增大了分子的亲脂性, 提高了氟化分子在生理系统中的传输作用。氟化物的作用被认为是禁阻、交替和加强正常的生理过程。绝大多数氟化剂一般有较高毒性和高活泼性, 有机氟化学领域的大量工作, 往往需要在有特殊条件的实验室里进行。
在过去的十余年中, 方便安全的选择性氟化试剂研究的发展, 已经把有机氟化学作为容易使用的工具推荐给了有机合成化学家。氟和氟化氢已经通过稀释而被“ 驯化” 。5%的氟氮混合物可以使氟化反应可控制地在低温下进行。百分之几的氟化氢吡啶溶液和与液化氟化氢相比具有很多优点, 包括容易操作和具有高选择性等。目前, N-氟吡啶和N -氟磺酰胺已经作为亲电氟化剂替代了高氯氟氧化物(FCIO3) 和三氟甲基氟氧化物(CF3OF)。
由四氟化硫制得的新氟化试剂能更好地控制和选择性地将羟基、羰基官能团转变成单氟取代、二氟取代和三氟取代的化合物。通过应用DAST (二乙氨基硫三氟化物) 很容易制得单氟取代和偕二氟代分子。碱金属氟化物由于缺乏活性, 特别是在有机溶剂中溶解度较低时它们的应用受到了限制。易溶性的氟化物离子可以通过使之与冠醚结合或使用作为阳离子的季铵盐而制得。芳香族氟化物以前是通过Schieman 反应, 应用氟硼酸重氮盐得到。现在是使用二氟化氙(固体溶剂) 而制得。
另有一种含C-F 键的含1～ 3 碳的低分子量化合物已经用于高选择性氟化物的合成。氟甲烷类化合物是其中最重要的代表。它要求在多步合成的早期阶段导入一个C-F 键单元。由于C -F 键单元能有效地改变一系列步骤中的物质的化学特征, 这种较小的有机分子必须具有额外的功能基团(“ 把手”) 才能促进新键的生成, 这“把手” 便是CI 、Br 或I 。
综上所述, 应用氟甲烷作为氟甲基化试剂并不是合成本文所指氟化产物的唯一途径。但却代表了有机物氟化物合成的一个重要方面。它具有操作安全, 使用方便等基本优点, 而且价格便宜。
2 .氟甲烷氟化作用的机理
一般说, 所谓“ 氟甲基化” 指的是连有一个、二个或三个氟原子而不论是否连氢或其它卤原子的单个碳的氟化物作为氟化试剂的所有烷基化作用。按所用卤甲烷的类型不同和氟甲基化作用的机理不同, 氟甲基化试剂还可以进一步细分为以下类型:
氟甲烷型 CHxFyXz
亚甲基卤型 CH2FX
卤仿型 CHFyXz
四卤代烷型 CFy Xz (X=CI , Br , I)
多卤素原子增大了单碳周围的电子密度, 从而增大了电子间的排斥作用。亲核试剂的进攻受到阻碍, 使它们不能直接接近中心碳原子。为了加深对这些化合物性能的认识, 回顾一下有关卤原子间相互作用的基本知识是有益的。
亚甲基卤代烃 上个世纪五十年代中期Hine 和他的合作者研究了在相同分子中一个卤原子对另一个卤原子反应活性的影响。结果表明, 双原子取代基通过SN2 机理对其中一卤原子被取代难易的影响有以下顺序:H >CH3 , F>Cl >Br >I 。例如, CH3 Br 是比CH3 CH2 Br 更强的烷基化试剂。CH3CH2Br 大约与CH2BrF 的活性相当。CH2BrF 的Br 、F 与CH2Br2 相比有较高的活性。对亚甲基氟卤来说, X-总是先于F-被取代。而CH2 F2 本质上是惰性的。氟氯甲烷、氟溴甲烷、氟碘甲烷的制备需要使用有毒物质和产率太低, 缺乏工业使用价质, 已不再用作氟甲基化试剂。例如,Swats' s 反应,Hunsdiecker 反应,碘氟甲烷制备.
卤仿 三个卤原子连在同一碳原子上时, 进一步改变了这些分子的化学特征和反应的SN 2 机理。卤仿在碱性溶液里是不稳定的, 易受质子进攻而发生消除反应, 产生二卤甲烯(:CH2 卡宾)。例如, 在碱性溶液中, 氯仿发生α─消除反应, 通过三氯甲氯甲基负离子分解成二氯卡宾。
看来碳原子上连二个氟原子使碳负离子更加不稳定, 立刻更迅速地通过α─消除生成二氟卡宾(:CF2)。二氟甲基卤离子(CXF2-) 在此旁路通过, 可以用其它的方法产生和利用。缺电子的物种二氟卡宾一生成, 立即会被烯烃捕捉, 或以离子链的机理与亲核试剂发生反应。
引发:Nuc-+HCClF2 →Nuc -H+:CF2 +Cl-
传递:Nuc-+:CF2→Nuc -CF2-
Nuc -CF2 +CHCIF2→Nuc-CF2 +:CF2 +CI-
四卤甲烷 当同一碳上围绕四个卤原子时, 该碳原子不存在可被亲核试剂进攻的质子, 亲核试剂以SN2 机理从正面进攻受到了排斥, 但另外两种可能机会还是存在:
(1) 亲核试剂进攻体积大的离子化的卤原子:I + 、Br +或CI + , 从而引发类似于卤仿的离子键机理:
Nuc -+Br-CF2 -Br→Nuc -Br +:CF2 +Br -
Nuc -+:CF2→Nuc -CF2-
Nuc -CF2 -+CBr2F2→Nuc -CBrF2 +:CF2 +Br -
(2) 亲核试剂与四卤甲烷间发生单电子传输, 以SRN1 的自由链机理产生自由基负离子:
Nuc-+CBrF3→Nuc.+→CBrF3-.
CBrF3-→CF3+Br-
Nuc-+CF3→Nuc -CF3-.
Nuc -CF3-+CBrF3→Nuc -CF3 +CBrF3-
可以看出, 这些离子键机理支配着碳负离子以及其它亲核试剂反应过程。
氟甲烷在合成中的应用
合成上联接氟甲基组分的最常用的化合物是丙二酸酯和被保护的氨基酸。值得注意的是Philipe Bey 等人的研究结果, 他们为了研究对活性酶的单向控制, 合成了许多有生物活性的氟化物的模拟物。应用苄基保护的氨基酸酯的α-碳负离子,把各种卤代甲基加到母体氨基酸酯上而直接合成了α-卤代基-α-氨基酸。丙二酸酯碳负离子与氟甲烷可以发生类似的反应。许多取代的丙二酸二乙酯容易联接氟甲基基团, 也有很好的工业应用, 但在处理过程中氟甲基化丙二酸酯不易酸解, 在碱性溶液中又易发生氟离子的消除。但研究发现, 丙二酸乙基叔丁酯及丙二酸二叔丁酯有较大的合成意义。Bey 用这种方法把二氟甲基取代的丙二酸酯转变成了α-二氟甲基酸、α-二氟甲基胺和α-二氟甲基氨基酸。此外, Bey 还用氨基丙二酸酯以二氟二氯甲烷作二氟甲基化试剂合成了N-二氟甲基乙烯基酰胺、前列腺素和α-二氟甲基氨基酸。用CHCI2F 替代CH2 CIF 经过两步反应, 再用三丁基锡氢化物还原, 成功地制取了一氟甲基化合物:
为了给生物分子特殊的电子效应和加大亲脂性, 需要新的合成方法制备含三氟甲基的化合物。上述方法不能把三氟甲基基团连入分子指定位置。现在已有更直接的合成路线替代了以前的多步路线。如果三氟碘甲烷的活性与碘甲烷的活性一样, 三氟碘甲烷有希望作为选择性氟化试剂。然而它不能作为CF3+的来源, 因为亲核试剂进攻的是CIF3 中的I 而不是C。光化学或热化学可使三氟碘甲烷分子发生C-I 键的均裂, 极易产生CF3·。但绝大多数在合成上的三氟甲基化反应使用的是有机金属试剂-三氟甲基铜或锌络合物。
一般格氏(Grignard) 试剂的类似物, CF3MgX, 较难制备, 三氟甲基产物的产率也较低。Burton 和Viemers 曾报导他们用二卤二氟甲烷制得了高产率的三氟甲基镉和三氟甲基锌试剂。[5] 这一新型反应要求溶剂(二甲基甲酰胺, DMF) 参与反应, 产生氟离子, 将:CF2 转变成CF3- 。然后, 用亚铜盐制备三氟甲基铜, 再与芳香族碘代物反应制备芳香烃的三氟甲基产物.
烯胺与CBr2 F2 反应后水解产生α-CBrF2 取代酮, 再被氟离子进攻而很容易转变成三氟甲基化合物。与O 或S 相连的一溴二氟甲基也很易转变成CF3 , 从而合成三氟甲基酚盐和三氟甲基硫酚盐.
4 .结束语
氟甲烷正广泛应用于有机合成中制备多官能团的选择性氟化物中间体。该中间体能转变成其它方法不易合成的氟甲基化产物。这些产物包括α-一氟、二氟、三氟甲基化羧酸、酯、氨基酸;通过Wittig 反应氟甲烷能用于制备一氟、二氟未端烯烃;使用氟甲烷具有操作简单、安全、毒性低等优点, 反应在简单的玻璃仪器中就能进行。