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18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸的制备

发布日期:2020/5/22 16:02:29

背景及概述[1]

长链脂肪二酸18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸常用于合成药物、特种材料、香料等一系列高附加值的特殊化学品,并且在一些已知药物分子中对延长药效、药物代谢动力学等产生着重要的影响。目前越来越多的药物开发尝试长链脂肪羧酸的结构。

制备[1]

步骤1:在氮气保护下,将1.30kg十八烷二酸,130g浓硫酸和7.2L甲醇加热回流8小时,通过HPLC检测反应进程。待反应完毕后,使反应温度冷却至0℃~5℃,大量固体析出,搅拌2小时后过滤,湿饼干燥后得到1.41kg十八烷二酸二甲酯,收率100%。利用HPLC对所得产物进行鉴定。

步骤2:将步骤1所得的1.41kg十八烷二酸二甲酯固体与704g八水合氢氧化钡和15L甲醇混合,然后在20℃~25℃下对混合得到的悬浊液搅拌24小时,利用HPLC检测反应液。待反应完毕后,过滤出钡盐不溶物。随后,将该钡盐不溶物与15L水混合,用浓盐酸将体系pH值调节至1~2,并且在此pH 下搅拌12小时,然后过滤出产品,用水洗涤。于真空下干燥湿饼4小时,得到 1.20kg十八烷二酸单甲酯白色固体,收率88%。利用HPLC对所得产物进行鉴定。

步骤3:将步骤2所得的1.20kg十八烷二酸单甲酯与12L二氯甲烷和300g 浓硫酸混合,然后使所得溶液冷却至0℃~5℃,在此温度下,通入2kg异丁烯,反应24小时,通过HPLC检测反应进程。待反应完毕后,加入10L水,用氢氧化钠水溶液将反应体系pH调节至7~8。随后,分液,并用3L10%碳酸氢钠水溶液洗涤二氯甲烷相,除去未反应的十八烷二酸单叔丁酯。减压浓缩二氯甲烷相,加入10L正庚烷,过滤,干燥,得到1.20kg十八烷二酸甲酯叔丁酯白色固体,收率86%。利用HPLC对所得产物进行鉴定。

步骤4:将步骤3所得的1.20kg十八烷二酸甲酯叔丁酯加入到10L甲醇中,然后冷却至0℃~5℃。加入150g氢氧化锂一水合物,随后使该体系在0℃~5℃下反应直到反应完全。待反应完全后,用浓盐酸将反应体系pH调节到7~8,然后减压浓缩去除甲醇,加入10L甲基叔丁基醚,继续用浓盐酸调节体系pH 值为2~3。用5L水洗涤甲基叔丁基醚相,然后进行减压浓缩,在减压浓缩过程中析出产物。加入10L正庚烷,在20℃~25℃下搅拌2小时。过滤,干燥后得到1.14kg最终产物18-(叔丁氧基)-18氧代十八烷酸,收率98%。四步总收率共计74%。

主要参考资料

[1] CN201910081610.1一种高效选择性制备脂肪二酸单叔丁酯的方法

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