托匹司他的制备方法

2020/10/22 21:04:06

 【概述】

托匹司他(topiroxostat,FYX-051),化学名为 5-(2- 氰基 -4- 吡啶基 )-3-(4- 吡啶基 )-1,2,4-三唑,是由日本富士药品株式会社研究开发的一种选择性、可逆性抑制黄嘌呤氧化还原酶、降低血清尿酸值的非嘌呤型选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂。托匹司他对黄嘌呤氧化还原酶有竞争性阻碍作用,从而抑制尿酸生成。对其它嘧啶嘌呤代谢酶没有阻碍作用,对黄嘌呤氧化还原酶表现为选择性阻碍作用。托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用,因而其降低尿酸的作用更强大、持久,因此本品可用于治疗痛风的慢性高尿酸血症。

【制备方法】

1、以N2-Boc-异烟酸肼-1氧(化合物1)和4-氰基吡啶(化合物2)为起始原料,化合物1经过氰基化,脱除保护基,成盐得到化合物4;化合物4与化合物2关环反应,成盐得到化合物5,经过成盐精制,活性炭除杂,调碱,干燥,得到高纯度成品。

(1)室温下,将化合物1和二甲氨基甲酰氯加入乙腈中,氮气保护下加入三甲基氰硅烷;升温至60℃反应3h;待反应完全,将反应液降至室温后倒入水中搅拌析晶,并调pH值至6-8;待析晶完全,过滤,滤饼用水洗涤,固体烘干后得类白色粉末,为化合物3。

(2)将化合物3和对甲苯磺酸加入乙酸乙酯中反应24h;TLC检测,反应完后溶液为白色混悬物,将固体过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,干燥得白色固体,为化合物4。

(3)将化合物2加入乙醇中溶解,再将甲醇钠加入,室温反应2h;然后将化合物4加入并升温至回流温度反应20h;降至室温,将溶液倒入水中,搅拌析晶,过滤,滤饼用水洗涤,抽干得淡黄色的湿品;将湿品与对甲苯磺酸一起加入甲醇:水:乙酸乙酯(5:1:1)的混合溶剂中,室温搅拌,最终反应溶液为白色混悬液,过滤得淡黄色固体;减压真空80℃干燥;将淡黄色固体加入甲醇:水(6:1)的混合溶剂中,氮气保护,升温回流反应,待固体溶清后,加入活性炭回流反应,热过滤,冷却至室温析晶,干燥得白色固体,为化合物5。

(4)将化合物5和碳酸钠加入的丙酮/水(体积比为1:1)的混合溶剂中,室温搅拌,过滤,得到的固体用水洗涤、干燥,得类白色固体,为托匹司他原料药。 2.以异烟酸氮氧化物为原料,以2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉为氧化剂合成异烟酸甲酯氮氧化物,再以三甲基氰硅烷(TMSCN)为氰化试剂,合成2-氰基异烟酸甲酯;2-氰基异烟酸甲酯肼解,得到2-氰基异烟酰肼;4-氰基吡啶与甲醇钠反应后与2-氰基异烟酰肼对接进行三氮唑的关环反应,得到托匹司他终产品。

 3.先以异烟酸氮氧化物与单Boc保护的肼进行缩合反应,制备Boc保护的异烟酸酰肼氮氧化物;再与TMSCN反应上氰基;然后脱除Boc保护基后,与4-氰基吡啶对接进行三氮唑的关环反应,得到托匹司他终产品。

托匹司他的合成路线2
图2为托匹司他的合成路线2

4.先以 4-氰基吡啶氮氧化物与甲醇钠反应,然后与异烟酸酰肼对接进行三氮唑的关环反应;然后对 1,2,4-三唑上的氮原子进行保护,专利中用到过苄甲氧基、甲氧基甲基、2-甲氧乙氧基甲基等多个保护基;再与TMSCN反应上氰基;然后以酸脱除保护基,成盐,专利中提到有甲磺酸盐,盐酸盐等,最后再游离得到托匹司他终产品。

 

托匹司他的合成路线3
图3为托匹司他的合成路线3

【应用】 

应用于痛风和高尿酸血症。

【主要参考资料】

[1]高瑞,王德才,许斌,王鑫,苏鹏.托匹司他的合成工艺[J].中国医药工业杂志,2016,47(07):835-837.

[2]张梦甜. 托匹司他及相关杂质的合成研究[D].河北师范大学,2016.

[3]王明刚.一种托匹司他的制备方法[P].CN201510886955.6 .

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