背景及概述[1]
甲喹吩嗪又叫美喹他嗪，为选择性H1受体拮抗剂，是无中枢镇静和抗胆碱能作用的长效抗组胺药，对外周H1受体有选择性拮抗作用，能抑制肥大细胞脱颗粒，调节迷走神经紧张性，从而阻止慢性过敏症状的发展。本品尚有轻度抗胆碱能作用。本品口服吸收快，6h达峰值，t1/2为18h。口服后38h从体内清除，不易通过血-脑脊液屏障。体内分布广，血管渗透性高。肝内代谢，经胆汁排出体外。临床用于常年性及季节性过敏性皮炎、急慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、虫咬性水肿、哮喘、各种皮肤瘙痒、湿疹等。
注意与禁忌[1]
可有轻度口干、嗜睡、疲倦、胃肠不适、视物模糊。对本品过敏者禁用。青光眼和前列腺肥大者慎用。
不良反应[1]
偶有困倦、乏力、头痛、口干、胃肠不适、视力模糊、便秘、SGOT和SGPT升高、血小板减少等。
药物相互作用[1]
甲喹吩嗪不能与单 胺氧化酶抑制剂同用。与中枢抑制药(如中枢镇静药和镇静 药)合用，可使中枢抑制作用加 强。
制备[2]
(1)先向合成罐内充氮气20-30分钟，同时，用真空将126.8kg二乙二醇二甲醚抽入清洁干燥的贮罐中待用。充氮气后，打开合成罐加料口，投入Cl-吩噻嗪45kg和叔丁醇钾18.5kg，盖好加料口。从贮罐中快速加入二乙二醇二甲醚126.8kg。加完后，开启搅拌，使物料自然放热升温，在不加热的情况下，物料自然放热升温可达到55-65℃。当温度达到55-65℃时。保持在55-65℃保温2小时。保温毕，加热到70℃，保温1小时后，取样检测(HPLC)，判定反应终点(MQT2≤0.2％)。反应完全后，加饮用水135kg，加热升温，当内温达到90-92℃时，回流保温30分钟。保温毕，开始降温，内温降到30℃时，通入冷冻。当温度降到20℃时，补加饮用水65kg。继续降温至5℃时，搅拌30分钟。准备过滤。
将冷冻好的物料泄入离心机过滤，全速离心脱干母液后，用24kg甲醇、30kg饮用水混合液洗涤物料。全速离心脱干后出料得到中间体E-吩噻嗪湿品43.6kg。进行干燥后，得E-吩噻嗪38.4kg，收率95.2％，纯度98.50％。
(2)向合成罐中充氮气20分钟，用干燥清洁的隔膜泵将三氟乙酸64.2kg打入合成罐中，并用19kg甲苯清洗隔膜泵和相关管道。打开加料口，加入三乙基硅烷15.8kg。盖好加料口，开启搅拌准备冷冻降温。当内温降到0-10℃时，将36kg E-吩噻嗪分10次加入合成罐中，每次间隔30分钟，每次加料时控制温度5-18℃。加料毕，内温保持在8-12℃，保温30分钟。保温毕，加热升温至28-32℃之间，保温2小时，保温毕，取样检测(HPLC)，MQT3≤0.3％时反应完全。反应完全后，在萃取罐中加入饮用水550kg，开启搅拌分多次把59.7kg碳酸钠加入，待碳酸钠完全溶解。加入异丙醚130kg和乙酸乙酯129kg，硅藻土7.2kg。开始降温。当温度降到20℃时。用真空将合成罐中反应好的物料抽到萃取罐中，抽完物料后，用乙酸乙酯32kg冲洗合成罐罐壁，洗完后，一并吸入萃取罐中。将内温维持在20-30℃之间，搅拌30分钟，静止30分钟。测下层水层PH值大于等于8.0合格后，开始过滤硅藻土，液体入清洁的贮罐待用，固体弃去待处理(过滤时要注意贮罐的液位，以防冲料)。过滤硅藻土毕，将物料用干净的隔膜泵打入萃取罐中，搅拌30分钟，静止30分钟，分料。下层水相入反应罐中。上层有机层留在萃取罐中待用。分料毕，往反应罐中加入异丙醚13kg，乙酸乙酯19kg搅拌30分钟，静止60分钟。分料，下层水相装入PE桶中，待处理。有机相加入萃取罐中。开启搅拌，加入预先用455kg饮用水和53.8kg 30％盐酸配制的稀盐酸。加酸毕，开始冷冻降温结晶。当温度降到5-10℃时，准备离心过滤。每车放料于离心机转鼓的2/3，全速离心至脱干，出料，得美喹他嗪粗品40.6kg。
开启反应罐的真空，将247.5kg饮用水抽入反应罐中，加入本批量的美喹他嗪的粗品。加热升温至40-45℃，保温30分钟，待物料完全溶解澄清后加入19.2kg 30％的盐酸，搅拌降温，内温降到25℃时，搅拌保温30分钟，准备过滤。当物料温度降到25℃以下，打开反应罐的底阀，把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3，慢慢的开启离心机，待物料甩平后，全速离心至脱干，出料得39.9kg。
(3)用真空将114kg甲醇吸入反应罐中，打开加料口，加入美喹他嗪的盐酸盐，加入活性炭5.2kg。加完后，盖好加料口，缓慢加热，当内温到达40-45℃时，物料完全溶解，保温1小时。降温至30-35℃，过滤活性炭，滤液滤干后，用26kg甲醇冲洗反应罐罐壁及相关管道和淋洗滤饼。甩干滤液。滤液入贮罐储存待用，固体装PE袋待处理。过滤毕，将贮罐中滤液转料入反应罐中加水22.5kg，加热升温至45℃后，加入22％氨水22kg。加毕测PH值为9，合格后降温。当内温降到30℃时，快速加入饮用水360kg。加完后，搅拌20分钟，准备离心过滤。打开反应罐的底阀，将物料泄至离心机中离心过滤。全速离心脱干出料。过滤毕，在反应罐中加入112.5kg饮用水，开启搅拌，加入刚才过滤出来的物料。搅拌30分钟后，准备离心过滤。打开反应罐的底阀把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3，全速离心脱干，出料38.4kg。
在反应罐中加入285kg甲醇，开启搅拌，加入美喹他嗪粗品，缓慢加热。当内温达到60℃时，保温20分钟，待物料完全溶解后，开始压滤。用小于0.05Mpa的压缩空气，将物料经过过滤器压入结晶罐中。物料压毕，用20kg甲醇冲洗反应罐和相关管道，一起压入结晶罐中。进料毕，开启结晶罐的搅拌，加入56kg纯化水。开始降温结晶。当内温降到5℃以下，搅拌60分钟准备过滤。将冷冻好的物料泄到离心机中离心过滤，每车用质量比为1:1的甲醇和纯化水混合溶液(共计30kg)淋洗滤饼，全速离心脱干，出料36.8kg。干燥后得34.5kg，总收率85％，纯度99.82％。
参考文献
[1] 新全实用药物手册
[2] [中国发明] CN201910457487.9 一种工业化生产美喹他嗪的方法