背景及概述[1]
2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯是一种医药中间体，可由1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐作为起始物料，通过四步反应制备得到。2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯可用于制备具有稠合嘧啶结构的P97复合物的抑制剂。
制备[1]
在氮气氛下向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐1(6.0g,20.2mmol),脲(2.54g,42.42mmol)在MeOH(100ml)中的0℃溶液中添加NaOMe(6.14g,113.7mmol)。所得混合物在60℃下搅拌20小时。反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10:1)提纯，从而提供所需化合物2(2.2g,42％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值258.29；实际值258.30。
中间体2(2.2g,8.56mmol)在POCl3(25ml)中的溶液在100℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，并缓慢倒入冰水(50mL)中，之后用DCM(3x50mL)提取。合并的有机层用硫酸钠干燥并在减压下浓缩，残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10:1)提纯，从而提供所需化合物3(830mg,33％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值295.18；实际值295.20。
向中间体3(700mg,2.39mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(1.02g,7.71mmol)，所得溶液在100℃下搅拌6小时。反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩，残余物用MeOH(10mL)溶解，所得混合物在70℃下搅拌1小时。其随后冷却至室温，并在减压下浓缩。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供作为固体的所需产物4(270mg,55％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值205.06；实际值205.14。
向中间体4(270mg,1.33mmol)在DCM(30mL)中的0℃溶液中添加(Boc)2O(348mg,1.6mmol)和TEA(200mg,2.0mmol)。所得溶液在室温下搅拌16小时。其随后用水(30mL)和DCM(30mL)稀释，分离层，水相用DCM(30mLx2)提取。合并的有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。Na2SO4通过过滤去除，挥发物在减压下去除。所得残余物使用己烷和乙酸乙酯的混合物通过快速色谱提纯，从而提供产物5即2,4-二氯-5,6-二氢吡啶并[3,4-D]嘧啶-7(8H)-甲酸叔丁酯(300mg,74％)。LRMS(M+H+)m/z：计算值305.17；实际值305.24。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201380048509.7作为P97复合物的抑制剂的稠合嘧啶