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决奈达隆盐酸盐的药物相互作用

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】[1][2][3]

房颤是临床上最常见的一种心律失常,在老年人中的发病率高达10 %,且随年龄增长呈上升趋势。然而到目前为止,尚无安全性和有效性均可接受的用于治疗房颤的药物。循证医学资料表明,能改善患者长期生存率的两类药物,β-受体阻滞剂和胺碘酮,仍存在明显的不足。β-受体阻滞剂类药物的抗心律失常作用相对较弱,改善临床症状欠理想; 胺碘酮是最有效的抗心律失常药物之一,尤其在治疗房颤时,对心脏的副作用少,且少有尖端扭转型室速的危险。可是在长期使用之后可发生肺纤维化、甲状腺功能失调等严重的不良反应。通过改变胺碘酮的结构,保留其有效性,减少其不良反应,获得了更理想的抗心律失常药物-决奈达隆。

决奈达隆盐酸盐(dronedarone hydrochloride),化学名为N-[2- 正丁-3-[4-[3-( 二正丁胺基) 丙氧基] 苯甲酰基]-5- 苯并呋喃基] 甲磺酰胺盐酸盐,是法国赛诺菲- 安万特公司开发的抗心律失常药物,该药与胺碘酮有类似的电生理作用,但它不含碘,故不会引起与碘相关的不良反应,为后者的替代更新药物。2009 年7 月经FDA 批准首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑动患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律,临床主要用于治疗心律失常。

【结构】[1]

决奈达隆全名叫做N-{ 2-丁基-3 -[4-( 3-二丁基氨基丙醇) 苯甲酰]-5-苯并呋喃基} 甲基磺酰胺。决奈达隆盐酸盐相对分子质量593.2,是一种结构与胺碘酮类似的苯并呋喃的衍生物,但去掉了碘原子,鉴于决奈达隆结构中无碘,其相对胺碘酮优势体现于决奈达隆对甲状腺及甲状腺激素影响较小。同时,决奈达隆的结构在苯并呋喃一侧增加了甲磺酰基,这样降低了亲脂性,从而缩短药物的半衰期,减少药物的组织蓄积作用,相应地带来了更好的耐受性。

【适应症】[4]

决奈达隆盐酸盐是抗心律失常药物,适用于阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)患者,减低住院风险,近期AF/AFL发作和伴心血管风险因子患者,窦性心律或心律可复律的患者。

【规格】[4]

片剂:0.4g

【用法用量】[4]

口服。对成人的唯一推荐剂量为每次一片(400mg),每日2次,于早、晚餐时服用

【药理作用及作用机制】 [1]

决奈达隆盐酸盐是一种非碘化的苯并呋喃衍生物,其多种抗心律失常特性与胺碘酮相似。该药一方面具有多通道包括快速激活延迟整流钾通道、乙酰胆碱活化钾通道和L 型钙离子通道等阻滞特性;另一方面还具有α 和β 受体阻断作用,且无碘相关不良反应。

1. 对心肌细胞膜Na +-K + 泵的影响:胺碘酮与决奈达隆对心肌细胞膜Na +-K +泵的影响研究中,将部分新西兰兔分为甲状腺全切术后胺碘酮治疗组或假手术后胺碘酮治疗组;将部分未进行甲状腺全切术的新西兰兔分为决奈达隆治疗组或安慰剂组,检测各组Na +-K +泵电流。研究结果提示,甲状腺全切术后胺碘酮治疗组的新西兰兔QT 间期和窦性心律时间明显延长,与假手术后胺碘酮治疗组相比,其心肌细胞Na +-K + 泵电流明显减弱;决奈达隆可延长新西兰兔QT 间期,但对Na +-K + 泵电流无影响。提示,胺碘酮对Na +-K + 泵电流的抑制作用是甲状腺依赖性的,它对心律和QT 间期的影响至少部分是通过相对独立的甲状腺机制来调控的;与其不同,决奈达隆对Na +-K + 泵几乎无影响.

2. 对心肌细胞膜钾电流的作用:对心肌梗死大鼠动作电位、膜离子流和心律失常影响的研究评价了决奈达隆的作用。该研究结果表明,决奈达隆可延长正常大鼠心脏动作电位时程,但对心肌梗死后大鼠已延长的动作电位几乎无影响; 决奈达隆可抑制心肌梗死后大鼠延迟外向钾电流( IK) ,降低短暂外向钾电流( Ito) ;对正常大鼠无促心律失常作用,但可明显降低心肌梗死后大鼠期前收缩的发生危险,且这种作用可持续2 周以上。提示,决奈达隆对心肌梗死大鼠心脏具有抗心律失常作用,此作用可能主要归因于IK 阻断,以及有效不应期的延长.

3. 对内膜、外膜和M 组织的作用:决奈达隆和胺碘酮疗效类似,且致心律失常风险较低。研究采用标准微电极技术比较胺碘酮( 100μmol /L) 和决奈达隆( 30μmol /L) 对犬左心室壁内膜、外膜和M 细胞的作用。结果显示,决奈达隆与胺碘酮类似,对犬左心室壁内膜和外膜动作电位几乎无影响,但可缩短M 细胞的动作电位时程,特别是在心律较慢情况下,可降低犬心脏跨壁复极离散度( TDR) 、消除后去极化( EAD) 诱导启动活性。以上结果均提示决奈达隆作为抗心律失常药物具有潜在的安全性.

【药代动力学】[1]

决奈达隆盐酸盐的消除半衰期为24h,而胺碘酮的消除半衰期为30~50d。决奈达隆的生物利用度较低,只有15%~20%,这是由于明显的肝脏首过效应。与食物同服能提高2~3 倍血药浓度。口服给药后,决奈达隆在人体中主要通过CYP3A4 代谢,所以具有CYP3A4 抑制作用的药物如酮康唑、钙离子拮抗药等可增决奈达隆的血药浓度。另一方面决奈达隆同胺碘酮相似,存在中度抑制CYP2D6 作用,所以在联合应用美他洛尔、普萘洛尔时会增加后者血药浓度,故联合应用时应调整药物剂量。另外大约只有6%的决奈达隆经肾脏清除,故其血浆浓度不受肾功能影响。

【不良反应】[1]

决奈达隆盐酸盐对甲状腺功能的影响较小,主要为消化道不良反应如腹泻及外周神经不良反应如头痛。决奈达隆存在心律方面不良反应,但未见诸如尖端扭转型室性心动过速等恶性心律失常的报道,提示决奈达隆的安全性较为可靠。但在随机双盲安慰剂对照试验中发现,与安慰剂组相比,决奈达隆明显降低了正常人的肌酐清除率;同时应用决奈达隆后肾脏对N-甲基烟酰胺的清除能力下降。故可认为是由于决奈达隆特异性地抑制了肾小管对有机阳离子的转运,从而可能造成血肌酐有限地升高,但并不意味着决奈达隆降低了肾功能。决奈达隆开始在医院环境中广泛使用。截止至2011 年1 月14 日,FDA 收到多起使用决奈达隆患者出现肝细胞损伤及肝衰竭的报告,尽管无法由此来判断不良反应的发生频率,也无法确定不良反应与药物暴露之间的因果关系,FDA 还是向医生和患者发出警告。提醒患者:如在用药过程中出现肝损伤症状应立即就医。建议医生:应要求使用决奈达隆的患者定期检查肝血清酶,尤其是在用药前6 个月;如发生疑似肝损伤,应停止用药,进行血清肝酶及胆红素检查,如确诊则应进行相应的治疗;对于曾经发生过不明原因肝损伤的患者不可再进行决奈达隆治疗。FDA 又要求制药商将决奈达隆潜肝损害的相关风险信息加入到说明书的警告与预防以及不良反应部分。

【药物相互作用】[3]

决奈达隆盐酸盐主要经肝脏经细胞色素氧化酶450( CYP450) 广泛代谢,既是CYP450 3A4 的底物,也是CYOP450 3A4 和CYP450 2D6 的中度抑制剂,同时又是P-糖蛋白的底物,可抑制药物的P-糖蛋白转运。因此,经CYP450 3A4 和CYP450 2D6代谢、P-糖蛋白转运的药物均可能与决奈达隆发生相互作用。

禁用[3]

1)NYHA 心功能分级Ⅳ级的患者,或NYHA 心功能分级为II~III级且

近期因失代偿需住院的患者。

2)II或III度房室传导阻滞,或未安装起搏器的窦房结功能紊乱的患者。

3)同时使用强CPY450 3A 抑制剂(酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素等)及中度CPY450 3A 抑制剂(如维拉帕米和硫氮酮)和柚子汁的患者。

4)合用QT 间期延长药物或中草药制剂如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、I和III类抗心律失常药和某些大环内酯类抗生素的患者。

5)基线校正QT 间期> 500 ms 或PR 间期> 280 ms 的患者。

6)严重肝功能不良者。

7)妊娠或有妊娠计划以及哺乳的女性。

【联合用药】[3]

① 地高辛。② 利福平等肝药酶诱导剂。③ 肝药酶抑制剂(如唑类抗真菌药物酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,环孢素,泰利霉素,克拉霉素,奈法唑酮和利托那韦等)。④ 可延长QT 间期的药物,如I和III类抗心律失常药、克拉霉素、泰利霉素、吩噻嗪类抗精神病药物以及三环类抗抑郁药等。在使用首剂决奈达隆前应停用I和III类抗心律失常药至少5 个半衰期。⑤ 华法林。尽管有报告认为决奈达隆与华法林无相互作用,但已有的病例报告提示两药联用仍应加强INR 的监测,及时调整华法林剂量,以免发生出血等严重不良反应。

【合成】[2][5]

方法1:对硝基苯酚经氯甲基化、与三苯膦成鏻鎓盐、酯化、Wittig 反应、付- 克反应及脱甲基得到2- 正丁基-3-(4- 羟基苯甲酰基)-5- 硝基苯并呋喃,再与N-(3- 氯丙基) 二正丁胺经醚化、催化氢化、甲磺酰化得到决奈达隆,最后与盐酸成盐制得决奈达隆盐酸盐,总收率约28%。

方法2:以2-丁基-3-( 4-羟基苯甲酰基) -5-硝基苯并呋喃为原料,通过醚化、还原、磺酰胺化、N-烃化、成盐等反应合成决奈达隆盐酸盐,总收率为57. 8%,产物经1H NMR 和MS 等谱图确证。该工艺原料易得,条件温和,产率较高,适合工业化生产。

【主要参考资料】

[1] 纪光. 新抗心律失常药物—决奈达隆. 心血管病防治知识, 2005, 2: 20-20.

[2] 万建建; 刘洪军; 陈欣. 决奈达隆盐酸盐的合成. 山东化工, 2016, 45.5: 12-13.

[3] 雷招宝. 抗心律失常新药决奈达隆的不良反应与相互作用. 中国新药杂志, 2012, 21.15: 1826-1830.

[4] 决奈达隆盐酸盐片说明书

[5] 汪玉梅; 张勇; 胡永亮. 决奈达隆盐酸盐的合成. 河北化工, 2012, 35.4: 12-13.

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