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盐酸屈他维林

发布日期:2019/11/2 13:16:10

【概述】

盐酸屈他维林,是一种有效的平滑肌解痉药,主要用于胃肠道痉挛,应激性肠道综合症,胆绞痛和胆道痉挛如(胆囊结石、胆囊炎、胆道炎),肾绞痛和泌尿道痉挛、肾结石、输尿管结石、肾炎、膀胱炎、子宫痉挛如(痛经、先兆流产、子宫强直)等疾病。屈他维林属婴粟碱衍生物,和适用范围广等特点。但其解痉作用是婴粟碱的2.5倍,且具有无成瘾性、作用时间长和适用范围广等特点。盐酸屈他维林只作用于平滑肌而不影响自主神经系统,因此可用于抗胆碱类解痉药禁忌的青光眼和前列腺肥大者。

【药理作用】

盐酸屈他维林为一种特异性平滑肌解痉药,对血管、支气管、胃肠道及胆道等平滑肌均有松弛作用,用于解除或预防功能性或神经性的平滑肌痉挛。对心脏β受体有选择性阻断作用。盐酸屈他维林的解痉作用比同样作用于平滑肌的罂粟碱强很多倍,而且作用持续时间更长。盐酸屈他维林只作用于平滑肌而不影响自主神经系统,因此可用于抗胆碱类解痉药禁忌的青光眼和前列腺肥大的患者。

本品为异喹啉类衍生物,是直接作用于平滑肌细胞的亲肌性解痉药。它通过抑制磷酸二酯酶,增加细胞内环磷酸腺苷的水平,抑制肌球蛋白轻链肌酶,使平滑肌舒张,从而解除痉挛,其作用不影响植物神经系统。本品经动物实验没有发现致畸、致突变作用。 屈他维林有效解痉作用机理是其对磷酸二脂酶的显著抑制作用。磷酸二脂酶能将CAMP水解成AMP。因此对磷酸二脂酶的抑制作用导致CAMP浓度的升高,井引发如下级联作用机制。 高浓度CAMP可激活一种CAMP依赖的、使肌球蛋白轻链激酶(MLCK)磷酸化的蛋白激酶。MLCK的磷酸化可导致其和钙离了-钙调蛋白复台体的亲和力,这种情况下失活的MLCK使肌肉松弛。CAMP通过刺激钙离子向细胞外和肌浆网的转运而影响细胞质中钙离子浓度。屈他维林通过CAMP途径降低钙离子浓度的作用可解释其钙离于拮抗的效应。

【药代动力学】

据文献报道,盐酸屈他维林片口服吸收迅速、完全。健康志愿者单次口服本品80mg,1-3小时可达血药浓度峰值,血药峰浓度约6.12ng/ml。本品与人体血浆蛋白高度结合(95-98%)。药物吸收后分布迅速,主要分布于中枢神经系统、心肌、肾上腺、肾和肺。主要排泄途径为尿与粪便。

【药物相互作用】

磷酸二酯酶抑制剂,如:罂粟碱,使左旋多巴的抗帕金森病效应降低。屈他维林与左旋多巴合用时,强直和颤抖可能加剧。

【作用机制】

盐酸屈他维林直接作用于平滑肌,其作用机理 ①作用于平滑肌细胞表面,改变细胞的膜电位和膜通透性; ②抑制磷酸二酯酶,增加肌细胞内环磷腺苷(cAMP)的水平; ③抑制肌细胞内最初的钙离子反应。

【不良反应】

1、本品偶见过敏性皮炎、头痛、头晕、恶心、心悸和低血压。

2、本药注射时可有眩晕、心悸、多汗等。

3、胃肠失调:极罕见:恶心,便秘。神经系统失调:罕见:头痛,眩晕和失眠。心血管失调:极罕见:心悸和血压过低。免疫系统失调:极罕见:过敏反应,特别是对焦亚硫酸盐过敏者。

【禁忌证】

1 对药物成分过敏者(尤其注意对焦亚硫酸盐过敏者)

2 严重的肝功能、肾脏功能不全的患者

3 严重的心功能不全的患者(低输出综合症)

4 儿童。

【主要事项】

血压过低的患者使用本品需要特别注意。静脉途径给予盐酸屈他维林时,患者应取卧位,以防止虚脱。本品含有焦亚硫酸盐,在易感人群中能导致过敏反应,包括过敏症状和支气管痉挛,尤其是对有哮喘和过敏史者。

1如果患者对焦亚硫酸钠过敏,应避免胃肠外给药。

2对孕妇静脉给药应该特别注意3驾驶和操纵机器4胃肠外给予本品,特别是静脉注射,应该避免有潜在危险性的作业,如驾驶和操纵机器。

【制备方法】

1.以3,4一二羟基苯乙腈为原料,在碳酸钾存在下与硫酸二乙酯进行双乙基化反应制备关键中间体3,4一二乙氧基苯乙腈;将3,4一二乙氧基苯乙腈催化氢化还原成3,4一二乙氧基苯乙胺,将3,4一二乙氧基苯乙腈碱性条件下水解生成3,4一二乙氧基苯乙酸;3,4一二乙氧基苯乙胺和3,4一二乙氧基苯乙酸缩合生成N-[2-(3,4-二乙氧基苯基)乙基]-3,4-二乙氧基苯乙酰胺后,以三氯乙烯为溶剂,以三氯氧磷为缩合剂,即得到盐酸屈他维林。反应总收率为26%。

盐酸屈他维林的合成路线
图1为盐酸屈他维林的合成路线

【应用】 

1.胆源性疾病相关的平滑肌痉:胆石病,毛细胆管结石,胆囊炎,胆囊周炎,胆管炎,乳头炎。

2.泌尿道平滑肌痉挛:肾结石,输尿管结石,肾盂炎,膀胱炎,排尿里急后重。

3.缩短生理分娩时宫颈扩张期,从而缩短分娩时间。

4.用作下列疾病安全有效的辅助治疗: (1)胃肠道平滑肌痉挛:胃和十二指肠溃疡,胃炎,肠炎,结肠炎,贲门和幽门痉挛,肠道激惹综合征,痉挛性便秘或腹胀气,胰腺炎。(2)妇科疾病:痛经,附件炎,强烈的分娩痛,强直性子宫收缩,紧急流产。

【主要参考资料】

[1]朱丽丹. 盐酸屈他维林杂质的合成与表征研究[D].沈阳药科大学,2008.

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