【概述】
单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）是 1，4:3，6-二脱水-D-山梨醇-5单硝酸酯的通用名，又名5-硝酸异山梨酯，是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物。主要药理作用是松弛血管平滑肌，临床使用剂型有：普通片剂、缓释制剂和注射剂，主要用于：冠也病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续必绞痛的治疗；与洋地黄或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；治疗老年单纯性收缩期高血压、高血压危象和围手术期的急性高血压。
【药代动力学】
单硝酸异山梨酯又称5-单硝酸异山梨酯，注射用单硝酸异山梨酯是一种强效、长效抗心绞痛药物，经静脉给药，迅速分布至全身，无肝或肠道不良反应，有完全而绝对的生物利用度，其t1/2为4-5h，有效血药浓度时间长达8-9h，是硝酸甘油的10多倍;普通片剂口服吸收快，服药后1h血药浓度达峰值，胃肠吸收完全，无肝脏首过效应，生物利用度可达90%-100%，与静脉用药一致，可精确预计其血药浓度值，t1/2为4-5h，血浆蛋白结合率<4%，持续作用达8h；缓释片剂口服给药后，约5h血药浓度达到峰值，口服吸收完全，生物利用度接近100%，为12h，血浆蛋白结合率为13%，有效血药浓度稳定，持续时间长。肝病患者不出现蓄积现象，本品在肾功能受损者和健康人体内消除无明显区别。本品脱硝后形成异山梨醇（约37%）和右旋山梨醇（约7%），由尿排出。此外，本品的25%以葡萄糖醒酸形式排出，2%以原形排出，粪便中排出不足1%，其代谢产物均无血管扩张作用。
【药理学】
单硝酸异山梨酯在血管平滑肌与细胞内琉基结合，产生NO或S－亚硝基巯基化合物，两者可激活鸟苷酸环化酶，使环鸟苷酸（cGMP）增多，加速钙离子从细胞内释出，抑制钙离子内流，使细胞内钙离子降低，从而舒张血管平滑肌。单硝酸异山梨酯的血管舒张作用呈剂量依赖性，随着剂量的增加，依次扩张静脉血管、冠状动脉和阻力小动脉。
其主要作用机制为：
①静脉扩张使血液潴留在外周，减少回必血量，降低必脏前负荷，降低室壁张力；扩张动脉血管，降低外周血管阻力，使收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）下降，降低心肌耗氧量，提高必排出量；
②扩张冠状动脉，使冠脉血流重新分布，改善心肌供血，增强心肌负荷顺应性和收缩力，促进衰竭心肌细胞功能恢复，增加心排血量；在临床常用剂量范围内，不扩张微动脉，避免发生＂冠状动脉窃血＂的现象；
③扩张肺血管，降低肺血管床压力，降低肺毛细模压，改善肺淤血，同时降低体循环阻力，改善心功能；
④能有效促进机体的血管内皮细胞合成前列腺素（PG），抑制合成血小板血栓素A2，同时抑制血小板的功能，避免血管内形成粥样斑块，进而减少血管狭窄的发生。上述作用，共同促使降低心肌耗氧量，增加供氧量，增强心肌收缩力，改善缺血组织器官的灌注量，使心绞痛、心力衰竭及高血压的症状得到明显缓解。
【毒理学】
小鼠ig、静注和腹腔注射给药，LD50分别为3231.7、2215.5和2224.6mg/kg。狗的长期毒性试验中，单硝酸异山梨酯每日50mg/kg口服，持续6月，未出现任何毒性症状；每日500mg/kg为狗的中毒剂量。
【制备方法】
合成路线：首先使山梨醇(1)脱水,生成1,4,3,6-二脱水山梨醇(2),然后酯化,生成2,5-二硝酸异山梨酯(3),进一步还原,得到产物5-单硝酸异山梨酯(4),
图1为单硝酸异山梨酯的合成路线图
制备过程如下： 1.将400mL山梨醇(1)和22mL浓硫酸加入500mL的三口瓶中,加热蒸馏,当蒸馏速度变慢时,温度达到140℃停止加热。冷却至100℃以下,用w(NaOH)为50%氢氧化钠水溶液调至pH=7,继续减压蒸馏收集(195℃/1.33kPa)馏分,即1,4,3,6-二脱水山梨醇(2),收率76%。
2.将100mL浓硝酸和10mL发烟硫酸加入200mL的三口瓶中。冰浴至0℃时,在搅拌下加入50g(2),加完后,在0℃保持1h。然后将反应物缓慢的加入500mL冰水中,析出白色结晶。用活性碳脱色、重结晶、干燥,得白色针状结晶即2,5-二硝酸异山梨酯(3),收率82%。
3.将50g(3)和30g锌粉放入250mL的三口瓶中,然后加入100mLv(乙醇)/v(水)=70/30的乙醇水溶液和2mL冰醋酸搅拌7h。然后加入1mL冰醋酸,3g锌粉和25mL乙醇。混合物在搅拌下保持-15℃反应7h后,反应混合物过滤,浓缩滤液体积到30～40mL后加入200mL二氯甲烷,混合后过滤。然后加入50mL水,分出有机相,使用无水硫酸钠干燥后浓缩、结晶,得产品5-单硝酸异山梨酯(4),纯度97%(质量),精品收率65%。
【临床应用】
1.心脑血管疾病方面，该药有改善心肌缺血程度，减少心肌耗氧，改善心功能等作用,不良反应少且轻微。
2.肝硬化治疗上，在消化性溃疡治疗基础上加用单硝酸异山梨酯治疗肝性溃疡，结果表明，其愈合率和有效率明显优于不用单硝酸异山梨酯。
【应用】
主要用于：冠也病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续必绞痛的治疗；与洋地黄或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；治疗老年单纯性收缩期高血压、高血压危象和围手术期的急性高血压。
【主要参考资料】
[1]刘文. 单硝酸异山梨酯鼻腔喷雾剂的研究[D].广东药学院,2009.
[2]卢淑贞. 单硝酸异山梨酯临床疗效的Meta分析及不良反应监测[D].广州中医药大学,2015.
[3]郑连义,李振亚,田宝勇.5-单硝酸异山梨酯的合成[J].河北科技大学学报,2002(04):25-27.