概述[1]
含氟喹诺酮类药物是一代新型抗感染药物,合成含氟喹诺酮类药物的关键中间体是含氟芳香族化合物。2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸是合成以环丙沙星为代表的新一代氟喹喏酮类药物的重要中间体。2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸在合成该类新药上的潜在应用价值引起了人们的重视。
合成方法[1]
2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸在合成该类新药上的潜在应用价值引起了人们的重视。文献报道的2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸的合成方法有两种:
一是由 2,4-二溴-5-氟甲苯经 NBS溴代后，在酸中水解成醛，再由Jones reagent氧化制得(Sang J Chung,Dong H Kim. Tetrahedron，1995，51(46):12549 );
另一种是在催化剂作用下，由分子氧将2,4-二溴-5-氟甲苯直接氧化而得（王树良，戴桂元，史达清.应用化学，1996，13(2):41)。
种方法所用试剂昂贵，收率很低，仅适于实验室研究;第二种方法需采用冰醋酸作溶剂，在接近回流的温度下反应，工业化会面临设备腐蚀等难题。
制备方法
一种分子式为C7H2Br2FN、分子量278.90新的化合物一2,4-二溴-5-氟苯腈。
其制备方法如下:
将2,4-二溴-5-氟甲苯在催化剂VaPbCcDdEeOx的作用下经氨氧化反应一步得到2,4-二溴-5-氟苯腈。
本发明的技术核心是氨氧化反应过程和氨氧化催化剂。
根据本发明的技术方案，氨氧化反应的工艺条件如下:反应温度623~723K，空气与2,4-二溴-5-氟甲苯的摩尔比为8~60，氨气与2,4-二溴-5-氟甲苯的摩尔比2~12，催化剂负荷30~100 g/(kgcat-h)。
根据本发明的技术方案，所述的催化剂以硅胶作为载体，以钒、磷为主催化剂，钛、铬、钼、铋，锰、铜、锌、锡，铁、镍、钴、硼、钾、锂、镁等为助催化剂的多组分催化剂，其组成为:
VaPbCcDdEeOx
其中的C为钛、铬、铝或铋，D=锰、铜、锌或锡，E=铁、镍、钴、硼、钾、锂或镁;a=1; b=0.3～3.5;c=0～1.5;d=0~1.5; e=0~1.2; x则根据各元素的含量而定。活性组分元素重量含量在3～40%，范围为5~30%。载体为微球硅胶，微球直径范围为125~450um。
将得到的 2,4-二溴-5-氟苯腈在在50～75%H2SO2中水解反应2~～15h，可得到2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸。
硅胶是工业催化剂中常用的载体。载体硅胶可以提供催化反应的有效比表面积和孔结构，并可以提高催化剂的机械强度和热稳定性。
催化剂的制备采用浸渍法:将催化剂的有效成分分别溶解、混合，再与载体硅胶充分搅拌混合后，静置陈化，然后在合适的温度下活化一定的时间。活化温度一般在673~973K之间，温度范围为723~873K。活化时间一般为2~20小时，活化时间范围为3~10小时。
特点和优势
1.为国内外首次提出经氨氧化法制备2,4-二溴-5-氟苯腈进而水解制备2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸的方法。
2.采用氨氧化法和使用本发明公开的催化剂，具有工艺路线简捷、可连续进行、生产能力强、对环境友好等优点。
3.采用本发明公开的方法，使工业化生产2-硝基-4-溴-5-氟苯甲酸容易实现，此外，废硫酸和氨氧化反应的尾气中和，既减少污染，又副产硫酸铵。
参考资料
[1]. 杨青, 匡平. 2,4—二氯—5—氟苯甲酸的开发与应用[J]. 有机氟工业, 1993(1):29-32.