制备多库酯钠的多种方法介绍

2018/9/10 10:48:26

【背景及概述】[1][2]

功能性便秘(FC) 是一种持续性排便困难、排便次数减少或有排便不尽感的功能性肠病。近年来,随着社会的进步、生活节奏的加快、生活压力的增大及膳食结构的改变,FC的发病率有增加趋势。FC 虽为良性疾病,但对人体及社会的危害却不容忽视,北京地区对18~70 岁成年人进行的一项随机、分层、分级调查表明,慢性便秘的发病率为6.07%,我国便秘在老年人群中发病率较高7.3%~20.4%,并随年龄增长而上升,因此慢性便秘的规范化治疗已成为临床医师面临的重要任务和挑战。功能性便秘的病因发病机制还不十分明确,可能与遗传因素、排便习惯或精神因素、饮食不足或进食不当、肠道运动功能异常、激素、神经递质和其他调节因子异常、肠道菌群失调等因素有关。如不及时诊治,可继发盆底结构异常,盆底下降,使病情复杂。而临床上药物治疗应建立在合理的饮食习惯、良好的排便习惯和适当的运动基础上。选择药物治疗应以药物不良反应少、药物依赖小为原则。乳果糖是一种常用的渗透性缓泻剂,肠道内不被吸收,可被结肠细菌分解成乳酸和醋酸,使肠道pH 值降至6以下,从而促进肠道有益菌种的生长; 乳果糖还具有双糖的渗透活性,可使水、电解质保留在肠腔而产生高渗效果,可用于治疗慢性功能性便秘。

多库酯钠,化学名为辛丁酯磺酸钠,为一种阴离子表面活性剂,是一种新作用制的泻药,对功能性便秘有很好的疗效。多库酯钠软化粪便、促进排便的机制是通过抑制前列腺素合成酶和抑制磷酸二酯酶的活性,从而促进肠道水和钾、钠、氯的分泌,使肠腔水分增加; 促进结肠蠕动,缩短传输时间,使水分在肠道停留时间减少,从而减少了肠道对水分的吸收;以及药物表面活性作用可使粪块表面活性降低,使水分和脂肪易进入粪块。因多库酯钠口服后不吸收,作用温和,无明显不良反应,不引起水和电解质紊乱,可长期使用。

【结构】[3]

【适应症】[3]

多库酯钠临床主要用于排便无力的病人,如肛门、直肠疾患,以及术后发生便秘者。

【规格】[3]

片剂:10mg。

【用法用量】[3]

口服: 成人,50~100mg,1次/d; 6~12岁儿童,5mg/(kg·d),分次服用。

【药理作用】 [3]

表面活性剂,可湿润、软化大便。服后可使脂肪类物质乳化与水分一起浸透到粪块中,使粪便软化、稀化,易于排出,对肠道无刺激。

【药代动力学】[4]

一般在服用后1~3天排出软便。本品可在胃肠道吸收,从胆汁中排泄。

【药物相互作用】[3]

不宜与液状石蜡共用,否则可促进后者的乳化、吸收,引起不良后果。

【不良反应】[4]

偶致腹泻。动物实验发现,该药能损伤肠黏膜。

【注意事项】[4]

与其他药物合用时能增加同服药的活性和毒性。恶心、呕吐、腹痛、肠梗阻病人忌用。哺乳期妇女慎用。

【制备】[5]

一种制备高纯度多库酯钠的方法,该方法包括马来酸酐与异辛醇的酯化 步骤,以及得到的双酯(顺丁烯二酸二异辛酯)与亚硫酸氢钠在水溶液中的磺化步骤,所述的酯化及磺化步骤均在氮气保护下完成,其中的酯化步骤分为80~95℃的预酯化和115-125℃的减压反应两个阶段进行;所述的磺化步骤以多库酯钠为催化剂,该催化剂用量 不小于双酯用量(重量)的5%。具体步骤如下:

1)马来酸酐与异辛醇的酯化于3L三口烧瓶中,在氮气保护下加入马来酸酐392g,异辛醇936g,对甲苯磺酸7.6g。首先在90℃下常压下搅拌反应10分钟,待反应体系中没有无马来酸酐固体时,升高温度 至120℃加热回流,并在水泵减压(5.33KPa)的情况下用油水分离器将反应生成的水除去。 反应3小时后,停止加热,冷却到室温用饱和Na2CO3溶液洗涤2次,弃去水相,有机相再用去离子水洗涤3次。有机相中加入无水Mg2SO4干燥、过滤,用油泵减压蒸馏(0.4KPa), 收集130℃的馏分,得到无色透明的顺丁烯二酸二异辛酯产品1118g,产率91.3%。

2)顺丁烯二酸二异辛酯与亚硫酸氢钠的磺化

在氮气保护下,于3L三口瓶中加入顺丁烯二酸二异辛酯800g,相转移催化剂多库酯 钠80g,NaHSO3281g,去离子水约640ml,剧烈搅拌,130℃反应4小时,瓶中有大量固 体产生。GC检测无顺丁烯二酸二异辛酯剩余后,保温至60℃,加入甲醇2L,搅拌溶解。待白色固体完全溶解后,趁热减压抽滤,并用甲醇洗涤不溶物3次,得到澄清透明的无色溶液,向滤液中加入活性炭6g,80℃下加热搅拌2小时,趁热减压抽滤,并洗涤不溶物3 次,减压浓缩,回收甲醇,即可得到白色的多库酯钠粗产品1087g,产率96.5%。

3)粗产物的精制

将得到的多库酯钠产品用2L正己烷溶解,加入活性碳6g,室温搅拌2小时,减压过滤,并用正己烷洗涤不溶物三次,减压浓缩,回收正己烷,得到多库酯钠白色固体。将产品85℃下真空干燥18小时,即可得到白色蜡状多库酯钠纯品,1086g,总产率88.1%,纯度99.98%。

【主要参考资料】

[1] 王晓辉, 崔立红, 闫志辉, 等. 多库酯钠治疗慢性功能性便秘的疗效分析[J]. 解放军药学学报, 2013 (6): 578-580.

[2] 郭翠梅, 范玲, 蔺莉, 等. 多库酯钠片改善孕产妇通便行为的多中心临床研究[J]. 胃肠病学和肝病学杂志, 2015, 24(8): 950-953.

[3] 新全实用药物手册

[4] 临床用药速查手册

[5] 薛志勇;张昊;江峰;张梅玲.一种制备高纯度多库酯钠的方法. CN201510278926.1 ,申请日2015-05-27

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