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4,6-二羟基-2-巯基嘧啶的制备方法

发布日期:2020/12/29 10:49:16

概述[1]

4,6-二羟基-2-巯基嘧啶是合成嘌呤及嘌呤衍生物重要的医药中间体,由于嘌呤分子中6位羟基比较活泼,从它出发可以合成一系列嘌呤及嘌呤衍生物,如:6-琉基嘌呤、2 ,6-二硫基嘌呤、氯代嘌呤、腺嘌呤、硫唑嘌呤、哄喃氨基嘌呤等。这些嘌呤衍生物具有抗癌,抗病毒和降血压等重要的生物医药活性。因此,合成4,6-二羟基-2-巯基嘧啶就显得非常重要。

制备方法[2]

第一步:在50L反应釜中加入24kg 乙醇钠(17.1 %,61mol)溶液,5kg无水乙醇,4.1kg(54mo1)硫脲,加热回流0.5h后慢慢滴加6kg(53mo1)氰乙酸乙酯,控制滴加速度使反应处于回流状态,有大量沉淀产生,1h滴加完毕,继续回流2.5h ,冷却过滤,所得固体烘干,得2-硫基-6-羟基-4-氨基宓啶的钠盐8.2kg ,产率93.7%。然后母液回收大部分乙醇,残渣加水溶解,活性炭脱色过滤,滤液用盐酸酸化至pH=5 ,有大量白色固体析出,过滤烘干得产物A2-硫基-6-羟基-4-氨基宓啶0.45kg ,产率5.3 % ,总产率99 %。

第二步:在100L反应釜中依次加入40kg 水,7kg(42mo1)2-硫基-6-羟基-4-氨基-5-亚硝基密啶的钠盐,3.1kg(45mol)亚硝酸钠,在15 ℃~20 ℃搅拌下滴加6mo1 L1盐酸调pH=5,滴加完毕后,至温下搅拌过夜。过滤,固体用水洗涤至中性,全部湿料直接投入下一步反应。

第三步:在200L反应釜中依次加入145kg水,上一步全部湿料2-硫基-6-羟基-4-氨基-5-亚硝基密啶,20 ℃搅拌下分批加入23.7kg(136mol)保险粉,加毕,室温搅拌过夜。过滤。固体用160kg 水加少量NaOH溶解,活性炭脱色,过滤,滤液用盐酸调pH=5 ,有大量固体4,6-二羟基-2-巯基嘧啶析出,过滤,固体烘干,得产物4,6-二羟基-2-巯基嘧啶6kg,亚硝基化和还原两步反应总产率达90%。

参考资料

[1]Matsuda A , Shizaki M ,Yamaguchi T.J. Med. Chem . ,1992 ,35:241 - 252.

[2] Estep K G,Josef区A.J. Med. Chsm. ,1995 ,38: 2582 -2595.

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