背景技术
哌唑嗪（prazosin)为a受体阻断剂类降压药，降压作用中等偏强。临床上适用 于轻、中度高血压，与利尿药或0受体阻断药合用可增强疗效。对高血压伴肾功能不良者 更为适用。
盐酸哌唑嗪在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。盐酸哌唑嗪片口服易吸收，口服后 1~3h血药浓度达峰值，维持4~6h，t1/2约2~3h。每日口服给药2~3次，不仅使用不便，而且血药浓度波动很大，有"峰谷"现象。血药浓度高时，可能产生副作用；低时可在治 疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。
利用渗透栗原理制成的控释制剂，能使药物在设定的时间内按要求以恒速或接近 恒速释放，药物以零级速率释放，血药浓度平稳，给药频率比普通制剂减少，能显著增加患 者顺应性。其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间的影响。然而，由于各 药物特性差异较大，现有难溶药物利用渗透栗原理制成的控释制剂的方法并不适用盐酸哌 唑嗪，存在如释放速度不稳定、有效浓度时间维持短、释药速率易受到外界因素影响、血药 浓度不稳定等问题。因此，为提高药物疗效，维持血药浓度，降低毒副作用，减少患者用药次 数，提高制剂稳定性，有必要针对盐酸哌唑嗪控释制剂方法做进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸哌唑嗪双层渗透栗型控释片及其制备方法。所得 盐酸哌唑嗪控释片有效提高了药物的生物利用度，具有良好的控释效果；其药效可持续24 小时，每天只需服药一次，减少了患者的服药次数；同时可以降低血药浓度波动大引起的不 良反应和毒副作用，极大地提高了药物治疗的有效性、安全性和顺应性。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种盐酸哌唑嗪控释片，包括由片芯和包衣膜组成；其中，所述片芯由含药层和推 动层构成；在靠近含药层一侧的包衣膜表面设有释药小孔。
本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述含药层由包括如下重量份的组分制得： 盐酸哌唑嗪2~10份；渗透压活性物质10~40份；助悬剂10~40份；黏合剂1~5份； 润滑剂〇. 5~2份；填充剂1~20份。
优选地，所述含药层由包括如下重量份的组分制得：盐酸哌唑嗪3~6份；渗透压 活性物质12~29份；助悬剂14~28份；黏合剂1~5份；润滑剂0. 8~2份；填充剂5~ 17份。
其中，所述渗透压活性物质起调节室内渗透压的作用，当药物本身的渗透压较小 时，加入这些渗透压活性物质用来产生较高的渗透压，作为释放的动力。可选用氯化钠、硫 酸钠、硫酸钾、氯化钙、磷酸钠、硫酸镁、氯化镁、枸橼酸那、醋酸钾、醋酸钠、氯化钾、果糖、葡 萄糖、酒石酸、乳糖、木糖醇、山梨醇、蔗糖、甘露醇的一种或几种。优选氯化钠、乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露醇。
其中，所述助悬剂可使难溶性药物形成悬浮液，提高药物生物利用度。可选用聚氧 乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维丝、阿拉伯胶、海藻酸钠。优选聚 氧乙烯、低取代羟丙基纤维素。
其中，所述黏合剂可选用淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维 酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、不同浓度的乙醇。优选聚维酮、不同浓度的乙 醇。
其中，所述润滑剂可提高颗粒的流动性，可选硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、微粉硅 胶、滑石粉或苯甲酸钠。优选硬脂酸镁、微粉硅胶。
其中，所述填充剂可选用为糊精、乳糖、环糊精、淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、羧 甲基纤维素、甘露醇、微晶纤维素。优选乳糖和甘露醇。
本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述推动层由包括如下重量份的组分制得： 渗透压活性物质10~40份；促渗透聚合物10~30份；黏合剂1~5份；润滑剂0. 5~2 份。
优选地，所述推动层由包括如下重量份的组分制得：渗透压活性物质13~28份； 促渗透聚合物10~22份；黏合剂1~5份；润滑剂0. 8~2份。
其中，所述促渗透聚合物又称推动剂或助渗剂，主要用于多层或多室渗透栗控释 制剂，这类物质具有遇水膨胀或溶胀的特性，膨胀后体积可增加2-50倍，对药物的释放产 生较大的推动力，将药物层的药物推出释药小孔。可选用亲水性的羟丙甲纤维素、聚氧乙 烯、卡波姆、聚维酮、交联聚维酮、聚羟甲基丙烯酸烷基酯、阿拉伯胶、聚乙二醇、羧甲基纤维 素、海藻酸钠、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。也可选用水不溶性的羧甲基淀粉钠、低取代 羟丙基纤维丝、交联羧甲基纤维素钠。优选亲水性促渗透聚合物，更优选羟丙甲纤维素、聚 氧乙烯（相对分子质量为20万到500万）、羧甲基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮（相对 分子质量为1万到36万）、聚羟甲基丙烯酸烷基酯（相对分子质量为3000到500万）。
本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述包衣膜为半透膜，由包括如下重量份的 组分制得：包衣材料60~90份；致孔剂2~15份；增塑剂2~15份。
优选地，所述包衣膜为半透膜，包括如下重量份的组分制得：包衣材料70~80份； 致孔剂6~9份；增塑剂6~9份。更优选，所述包衣膜由包衣液外包片芯所得，所述包衣 液由如下组分制得：包衣材料2. 4~3. 6g;致孔剂0. 1~0. 8ml;增塑剂0. 1~0. 8ml;溶剂 100ml〇
其中，所述包衣材料可使水渗透进入膜内，而药物不能透过，具有相对刚性结构。 可以选用醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯、二乙酸纤 维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物。优选醋酸纤维素。
其中，所述致孔剂可调节半透膜的通透性，可选用聚乙二醇4000等。
其中，所述增塑剂可选用聚乙二醇6000、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯。优选 聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯混合物。
其中，所述溶剂选自丙酮、异丙醇、乙醇溶液。
本发明所述的盐酸哌唑嗪控释片中，所述释药小孔的孔径为0. 5~1mm。优选孔径 为0. 5 ~0.7mm。
本发明提供的盐酸哌唑嗪双层渗透栗型控释片利用渗透栗原理，通过对辅料的具 体选择确定与盐酸哌唑嗪最适配的辅料种类及用量比例，使盐酸哌唑嗪的生物利用度 程度的得到提高，具有良好的控释效果；其药效可持续24小时，每天只需服药一次，减少了 患者的服药次数；同时可以降低血药浓度波动大引起的不良反应和毒副作用，极大地提高 了药物治疗的有效性、安全性和顺应性。
操作步骤
本发明还提供了盐酸哌唑嗪渗透栗型控释片的制备方法，包括如下步骤：
1)片芯制备工艺：
将盐酸哌唑嗪与各辅料粉碎过筛；
按照含药层处方量称取粉碎后的盐酸哌唑嗪、渗透压活性物质、助悬剂、填充剂， 混合均匀；加入黏合剂制软材；过筛制粒，烘干，再过筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均 匀，得含药层颗粒，备用；
按照推动层处方量称取渗透压活性物质、促渗透聚合物，混合均匀；加入黏合剂制 软材；过筛制粒，烘干，过筛整粒，加入处方量的润滑剂，混合均匀，得推动层颗粒，备用；将含药层颗粒和推动层颗粒压成双层片；
2)包衣工艺：
称取处方量的包衣材料、致孔剂、增塑剂分散于包衣溶剂中，搅拌溶解完全后，包 于双层片外至增重8~15%，干燥，得片剂；
3)打孔：在所得片剂靠近含药层一侧的包衣膜上打孔，孔径0. 5~1. 0mm。
本发明所述方法中，所述包衣溶剂可选用不同比例的丙酮、异丙醇、二乙甲烷、乙 醇和水中的一种或几种。优选乙醇水溶液。
本发明所述方法中，所述烘干条件为：42~45°C，12~15小时。
本发明的盐酸哌唑嗪渗透栗控释片与普通盐酸哌唑嗪片剂相比具有以下优点：1、 以恒定速释放药物（零级速率），有效浓度时间维持长，可达24小时，减少用药次数，实现每 日服药一次。2、释药速率与外界因素无关，不受胃肠道蠕动、胃排空或pH值等因素的影响。 3、使血药浓度稳定，避免了"峰谷"现象，降低药物毒副作用。