【概述】
缬沙坦(valsartan，Diovan)，化学名为N-［2'-(1H-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-联苯-4-基)-甲基］-N-戊酰-L-缬氨酸，为非肽类长效、低毒以及特异性较高的选择性AT1拮抗剂,以对AngⅡ介导的生理效应产生阻断作用,并且可以抑制相关的血管紧张素I受体(AT1)作用,促进血管平滑肌的松弛,并且可以产生扩张血管的效果;有效改善肾血流灌注量,使水和钠的排泄得到促进,降低血容量,改善血压控制效果。一般以口服方式给药,目前在临床上的应用主要以治疗高血压等心血管疾病为主,且临床疗效显著。
【理化性质】
缬沙坦外观为白色结晶或白色、类白色粉末，有吸湿性，水中几乎不溶，乙酸乙酯中略溶，在甲醇中易溶，在乙醇中的溶解极大。其他物理性质，密度：1.212g/m3；沸点：常压下684.9℃；闪点：368℃；熔点：110℃；摩尔折射率：120.62；摩尔体积（cm3/mol）：359.1；等张比容（90.2K）：978.0；表面张力（dyne/cm）：55.0；极化率（10-24cm3）：47.81。
【药理学】
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体有4型:AT1～AT4。AT1属G蛋白受体超家族,由357个氨基酸组成,主要存在于血管、心脏及肾小球附近组织中,其主要功能是介导血管平滑肌的收缩,促进醛固酮分泌,肾小管对水及钠的重吸收,刺激成纤维细胞及肌细胞的生长引致细胞增殖肥大等。AT2属非G蛋白偶联受体,其氨基酸序列有34%与AT1同源,主要分布在脑、肾和肾上腺髓质,可能与血管扩张、抗增殖作用和凋亡有关,此外也可能参与胚胎组织发育、分化、肾小管重吸收、组织修复以及脑血流调节。AngⅡ的生理效应,几乎都是由AT1介导的,AT1与AT2是维持机体多种功能、相互制约的矛盾统一体。
【作用机制】
缬沙坦临床上血管紧张素Ⅱ属于肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAs)的一种最为关键的活性介质。对生长以及结构变异均可产生显著的助催效果,曾有研究证实血管紧张素Ⅱ在高血压病以及靶器官损害的发生中均可产生显著重要的病理生理作用。缬沙坦会选择性地同AT1亚型进行结合,从而对所有促成高血压以及相关并发症有关的AngⅡ的作用产生阻断与抑制,其中包括有非ACE酶促反应生成AngⅡ,然而对于在心血管系统调节中AngⅡ所产生的激素受体、酶以及离子通道而言,缬沙坦则不会与其结合,也不会产生阻滞作用。
【药代动力学】
曾有研究证实缬沙坦经口服给药可以实现吸收迅速,一般在2h后便可以达到血药峰值浓度,并且平均绝对生物利用度在23%左右,血浆浓度的下降方式以双指数为主,经试验证实缬沙坦在体内的分布相平均半衰期为1h,而消除相的平均半衰期则为9h,重复给药后动力学未发生明显的改变,连续用药没有出现体内药物蓄积的现象。已有研究证实AUC、Cmax的增加幅度同剂量范围内的剂量呈现出显著的正相关。
缬沙坦同血清蛋血的结合率相对较高,一般在94%-97%,稳态分布容积在17L左右,而血浆清除率则相对较低,一般在2/h生右。实验发现经人体吸收的缬沙坦有70%会经粪便排泄,另外的30%则是自尿中排出,并为原形排泄。缬沙坦同食物一同服用之后会使吸收量降低46%,然而不会对其临床疗效产生显著的影响,所以在应用缬沙坦的过程中可以空腹或也可以同食物一起服用。
【制备方法】
1.N-(三苯基甲基)-5-(4'-甲酰基联苯-2-基)四氮唑(2)的合成 室温下在100mL烧瓶中加入20mL二甲亚砜、5.56gN-(三苯甲基)-5-(4'-溴甲基联苯-2-基)四氮唑和12.6g碳酸氢钠，放入微波反应器反应5min。TLC显示反应完毕后，冷却反应液至室温，向反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(2mL×2)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(25mL×2)，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去乙酸乙酯，得3.44g淡黄色固体(2)，收率70%。 2.N-［2'-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基］-［(1，1'-联苯-4-基)-甲基］-L-缬氨酸甲酯(3)的合成 在无水条件下，将上一步产物和1.4gL-缬氨酸甲酯盐酸盐置于50mL三口烧瓶中，加入15mL二氯甲烷，室温搅拌30min，然后分批加入0.55g氰基硼氢化钠反应2h。加入20mL二氯甲烷，然后用蒸馏水洗涤(25mL×3)，分去水层，有机层用无水硫酸镁干燥，得4.34g油状液体(3)，收率85%。直接用于下一步反应。 3.N-［2'-(N-三苯甲基)-四氮唑-5-基］-［(1，1'-联苯-4-基)-甲基］-N-(1-正戊酰)-L-缬氨酸甲酯(4)的合成 在50mL三口烧瓶中，将3溶于20mL甲苯中，加入1.8mL三乙胺，0℃搅拌下，滴加1.2mL正戊酰氯，滴毕，反应2h。抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗涤(25mL×2)，再水洗(20mL×2)，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得4.6g油状物质(4)，收率93%。 4.N-［2'-(1H-四氮唑)-5-基］-［(1，1'-联苯-4-基)-甲基］-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯(5)的合成 将40mL乙腈、25mL0.05mol?L－1磷酸二氢钾水溶液和中间体5放入100mL三口烧瓶，回流4h。冷却至10℃，析出白色固体，抽滤，滤液加入二氯甲烷，搅拌，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，加入乙醚，有固体析出，过滤，得2.4g淡黄色固体(5)，收率80%，mp68～71℃。 5.缬沙坦的合成 将化合物5和20mL甲苯置于50mL单口烧瓶中，搅拌溶解后加入15mL1.3mol?L－1的氢氧化钠水溶液，室温反应8h。待反应完毕后，分去有机层，水层用甲苯洗涤(20mL×2)。在5℃下，水层用稀盐酸调pH=2，有类白色固体析出，在5℃下保温30min，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，烘干，得1.95g固体(缬沙坦)，收率为85%。
图1为缬沙坦的合成路线
【临床应用】
1.心血管疾病方面 心血管疾病严重威胁人类的健康，患病率高且预后差。随着对心血管疾病发生病理的研究，其治疗措施从传统利用洋地黄强心苷类药物和利尿剂的治疗转为ARB的治疗。缬沙坦作为血管紧张素二代受体拮抗剂类药物，能阻断AT1受体介导的反应，协同血管舒张，在治疗冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血压中呈现出良好的心血管保护作用。 （1）高血压 （2）心肌梗死 （3）心力衰竭 （4）对房颤的治疗
2.脑血管的保护作用 研究表明，缬沙坦能减轻血管性痴呆(VD)大鼠海马CA1区神经元损伤标志物微管相关蛋白-2(MAP-2)的损害，而MAP-2常作为缺血诱导神经元损伤的早期标志物，由此缬沙坦能改善VD大鼠的认知功能。另有报道，局灶性脑缺血后AngⅡ使血管收缩作用增强，进一步加重脑组织缺血，而缬沙坦能使血管扩张，改善组织供血，减轻血管性痴呆大鼠神经元损害及改善其认知功能。
3.糖尿病治疗方面 在高心血管危险因素的高血压患者中，ACEI和血管紧张素受体阻断剂（ARBs）改善和延缓糖尿病的进展，降低糖尿病的发病率。研究显示，随访4.2年后，缬沙坦通过阻滞RAAS，尤其是AT1受体，显著降低新发2型糖尿病发病率23%。
4.对肾脏的保护作用 在糖尿病肾病的进展中，肾组织局部的RAS被激活，使AngⅡ产生增加，导致肾组织中AngⅡ的含量水平高于血循环。AngⅡ介导血流动力学及非血流动力学改变，是肾损害发病机制的重要环节。有研究证实，贝那普利与缬沙坦联用优势互补，与单用贝那普利比较，可以更有效地阻断RAS活性升高对肾脏的不良影响，使24h尿蛋白减少更加显著，血压控制更加理想，延缓肾脏损伤，保护肾功能。 研究表明，缬沙坦可阻断AT1受体所介导的AngⅡ的活性，可使血管扩张血压下降和扩张肾出球小动脉的作用大于对肾入球小动脉的扩张，可降低肾灌注压，纠正肾小球内高压力，使肾小球囊内跨膜压降低，减轻肾小球高滤过，从而减少尿蛋白的漏出，并可抑制系膜细胞增殖和基质蛋白产生，防止肾间质纤维化，减慢DN的进展，起到对肾脏的保护作用。因此，抑制AngⅡ的产生及阻断RAS系统是治疗DN重要措施之一，应用AT1RB阻断RAS系统可抑制肾脏肥大，降低尿蛋白排泄，延缓DN的进展。
5.保护肝细胞改善肝微循环的作用 目前认为全身与局部组织的RAS在慢性肝病的发展过程中起重要的病理生理作用。慢性肝病患者，RAS过度激活，而RAS可能导致肝纤维化的进展。ACEI或ARB能显著减缓肝纤维化疾病的进展。 在常规保肝治疗的基础上加用缬沙坦治疗慢性肝病，可以更好地保护肝细胞，改善肝功能，保护血管内皮细胞，改善肝脏微循环，促进肝组织学修复。由于缬沙坦不通过肝脏代谢，以原型排出，因此在肝功能受损时亦可应用，服用方便，患者易耐受。
6.其他 性功能障碍是高血压治疗的常见并发症，缬沙坦在降压治疗中可以激活AT2受体，AT2受体具有激活缓激肽及一氧化氮合酶的作用，因此，可以改善男性高血压患者的性功能，尤以适合中老年高血压患者的长期治疗。此外，已有研究显示缬沙坦在抗炎、抗氧化、保护血管内皮、预防冠状动脉病变置支架后再狭窄等方面产生作用。
【不良反应】
缬沙坦在高血压患者中具有良好的耐受性,不会产生严重的不良反应或者是不良反应只是轻微或者是短暂出现,呈现明显的一过性,大多数情况下不需要中断治疗。曾有报道显示,在采取缬沙坦对高血压进行治疗的过程中,经8-12周的治疗,治疗组与对照组(安慰剂治疗)不良反应的发生率分别为15.3%和15.5%,显然两组不良反应的发生率差异无显著统计学意义(P>0.05)。现阶段缬沙坦所引起的不良反应主要以头晕、头痛、腹泻、腹痛、乏力、背痛、关节痛、咳嗽为主,时有白细胞及血小板减少、转氨酶增加以及高血钾等症的发生,一般不会出现荨麻疹、血管神经性水肿等不良反应的发生。
【禁忌证和注意事项】
1.在妊娠的中、晚期使用缬沙坦可引起胎儿损伤,甚至死亡,妊娠的中晚期使用风险极高。
2.血管容积不足或低钠血症的病人应用缬沙坦,可发生症状性低血压,故在使用前,应先纠正这些症状。
3.肝功能不全者不需调整剂量,但胆道梗塞患者的缬沙坦清除率降低,用缬沙坦时,应特别慎重。
4.肾功能不全的患者要注意监测尿素氮、血肌酐和血钾的变化;轻中度肾功能不全者不需调整剂量。重度肾功能不全者(肌酐清除率<30ml/min)可能需减量。
5.健康人及过量服用本品后可能出现低血压、心动过速或心动过缓,可采用催吐、洗胃和其它支持疗法。缬沙坦能通过血液透析清除。
6.与双氯芬酸钠等非甾体类化合物合用时注意检查血小板等血细胞计数。
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