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盐酸非索非那定的副作用

发布日期:2021/1/12 13:35:25

自1996年美国FDA批准非索非那定(Fexofenadine)上市以来,年处方量逐年上升,现已高达每年20多亿美元的销售量,成为美国最为畅销的抗过敏性药物之一。上市后10余年,非索非那定在美国抗过敏药物市场上的处方量已上升为第二大品种并保持强劲增长势头。目前非索非那定已成为欧美各国治疗过敏性鼻炎、CARAS过敏性鼻炎-哮喘综合征、荨麻疹和哮喘等过敏性疾病的主要药物,在我国临床的处方量也越来越多。盐酸非索非那定为非索非那定的盐酸盐形式。

性状

盐酸非索非那定为白色结晶状粉末,无臭无味,几乎难溶于水,极易溶于氯仿,亦溶于乙醇和丙酮,几乎不溶于水,熔点为147-151℃。

药代动力学

非索非那定口服吸收良好,吸收较为迅速,口服0.5-1小时出现抗组胺作用,1-3小时血药浓度达峰值,平均为1.3 小时。半衰期为11-15小时,平均为14.4 小时,蛋白结合率60%~70%(主要是α1酸性糖蛋白)。疗效可持续约18-24小时,因此可每日1次给药。吸收后非索非那定和血浆蛋白广泛结合, 结合率高达95%。已证实非索非那定不需通过肝脏的细胞色素P-450酶系统的CYP酶代谢。本品不透过血脑屏障。

药理机制

盐酸非索非那定是特非那定的体内代谢产物。早期研究发现特非那定不仅本身有药理作用,其代谢产物仍具有药理活性,如直接用其治疗过敏反应,可免受药酶代谢而消除对人体的心脏毒性,就是根据特非那定的这个特性,在1995年德国hoechest marion roussel 药厂最先研究开发了特非那定的活性代谢产物——非索非那定,并于1997年获FDA批准,由于该药没有心脏毒副作用,被某些学者认为是高效、长效、低毒特点的第三代抗组胺药物。非索非那定在CARAS过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘治疗中的作用可能与以下机制有关:

1、直接拮抗H1受体的作用;

2、对粘附分子的活性:研究发现非索非那定通过抑制粘附分子的表达和趋化因子的活性来减少上、下呼吸道内炎性细胞的聚集和浸润,可以显著减少体内ICAM-1的表达,从而抑制炎性细胞向炎症组织的趋化,即使药物浓度低至10-9~10-3mol/L,也可显著降低从季节性变应性鼻炎患者鼻上皮细胞释放白介素-8和可溶性ICAM-1的水平。

3、稳定炎性细胞活性:通过调节细胞膜的稳定性来抑制上、下呼吸道内炎性细胞的释放活性介质,包括稳定肥大细胞膜来减少组胺、白细胞三烯等炎性介质的产生;通过抑制嗜酸细胞活性来减少上、下呼吸道上皮毒性蛋白和炎性介质的释放;抑制淋巴细胞的活性来减少TH2细胞因子的活性等。

4、拮抗其他炎性介质的活性:如拮抗白细胞三烯、血小板激活因子和5-羟色胺的作用。

5、上、下呼吸道效应:非索非那定可以控制上呼吸道的变应性炎症,也可增强β2-受体激动剂的支气管舒张作用,可抑制吸入变应原诱发的致敏豚鼠的支气管痉挛,并可降低吸入乙酰甲胆碱引起的气道高反应性,而对上、下呼吸道内的嗜酸细胞没有影响。

临床应用

可以用于过敏性疾病的治疗。FDA已经批准非索非那定可用于2-11岁儿童过敏性鼻炎及6个月~11岁的慢性荨麻疹患儿。临床研究表明非索非那定不仅可以有效控制过敏性鼻炎的症状,还有较强的支气管解痉效应,单次口服非索非那定180mg可以产生比吸入色甘酸钠气雾剂大3-5倍的气道保护效应。临床研究证实,连续口服非索非那定四周后,CARAS过敏性鼻炎-哮喘综合征和哮喘患者在鼻部症状评分、胸部症状评分、支气管解痉剂的用量、肺通气功能指标和气道反应性等方面均有显著改善。以生活质量改善作为评价指标对1 948例季节性过敏性鼻炎服用60 mg,每日一次,结果表明非索非那定不仅可以显著改善鼻部症状,而且还能提高患者的生活质量。

副作用

由于盐酸非索非那定不通过血脑屏障,因而没有嗜睡和困倦等副作用。临床推荐剂量的常见副作用有口干、头晕,偶有头痛和恶心等,停药后可很快消失。由于盐酸非索非那定对H1受体有较高的选择性,对H2受体影响很小,因此无抗组胺类抗过敏药物通常的影响胃酸分泌作用,所以不会引起体重增加。也无抗胆碱作用和α1-受体阻滞作用。

动物试验没有发现非索非那定有心脏毒性,分别给狗和兔子高于成人常规口服剂量(60 mg, bid)的28倍和63倍,也没有延长QTc。临床试验也证实即使大剂量口服盐酸非索非那定也不诱发心律失常,对盐酸非索非那定诱致人体的心律失常试验表明,能阻滞心脏钾通道所需的药物浓度是特非那定的500倍以上,所以盐酸非索非那定几乎无心脏毒性。这是盐酸非索非那定区别于特非那定、阿司咪唑和氯雷他定等二代抗组胺药物的最大特点。临床试验60 mg/次,bid,疗程6个月,或240 mg/次,qd,疗程12个月,未见QTc明显延长。

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