背景技术
甲磺酸伊马替尼（imatinib mesilate)，化学名为4-(4-甲基哌嘆基-1-甲 基）-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基）嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替 尼为小分子酪氨酸激酶（TK)抑制剂，其作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型， 选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核苷酸结合窝中，竞争性地阻止酪氨酸激 酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象，并与之特异性结合，防止自我磷 酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，抑制或控制肿瘤的发生，临床上 用于治疗慢性髓细胞白血病（CML)，由瑞士诺华（Novartis)公司开发，于2001年获得FDA 批准上市。
甲磺酸伊马替尼的合成，文献报道有两条路线：
路线一：以3-乙酰吡啶、甲酸乙 酯和二甲胺为原料合成α，β -不饱和酮1 (图1)，2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到 胍2, 1与2成环得到2-苯胺取代嘧啶3,再以钯炭催化氢化得到4。
路线二：是先将2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍2,催化氢化2得到 2-甲基-5-氨基苯基胍6后与α，β -不饱和酮1缩合得到4。4与4-(4-甲基哌嗪-1-甲 基）苯甲酰氯7缩合得到化合物5, 5与甲磺酸成盐得到目标化合物甲磺酸伊马替尼。
甲磺酸伊马替尼的合成
上述中间体7是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体原料，但该中间体的合成方法 还未见有相关文献详细的报道，故市场价较高。本方法提供一种4-(4-甲基哌嗪-1-基甲 基）苯甲酸盐酸盐的绿色合成方法，能够大大降低中间体7和甲磺酸伊马替尼的生产成本， 且该方法绿色环保，简单易操作，适合工业化大生产，对抗肿瘤药伊马替尼的生产具有重大 的价值。
发明内容
本发明旨在提供一种4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的绿色合成方 法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产 品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：伊马替尼中间体4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比 的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至 室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完 毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐。
按上述方案，以摩尔比计，对氰基氯节：甲基哌嘆：氢氧化钠=1:1. 2-1. 5:6-6. 5 ; 以体积比计，混合溶剂中乙醇：水=2:1。
按上述方案，所述对氰基氯节的浓度为0.1g/mL-0. 15g/mL ;4-(4_甲基-1-哌嘆 基）苯腈的浓度为0· 05g/mL-0. 10g/mL。
按上述方案，对氰基氯苄与甲基哌嗪反应温度为70-100°C，反应时间为1-2小时； 4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈与氢氧化钠反应温度为70-100°C，反应时间为5-6小时。
按上述方案，用稀盐酸中和反应液至pH为1-2。
本发明的优点在于：
1、本方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有 方法大大提高，能够大大降低抗肿瘤药伊马替尼的生产成本。文献中方法原料昂贵且不易 得到，步骤多，且各步骤收率低，综合收率不高，消耗大量的原料和溶剂，造成成本过高，反 应过程释放有毒气体，造成沉重的环境负担。试剂的使用条件苛刻，致使工业化之路遥远；
2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体，反应在乙醇中进行的，反应结束 后，回收乙醇，析出固体，即得4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，适合工业化大生产；
3、本方法后处理操作简单，高效，反应结束后滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱 和，冷却析出固体，过滤，纯化，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐，对于工业化大生产无压力，且产率高达90%，纯度高达99. 8%。
具体实施方式
将对氰基氯苄（1g，6. 6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂（10mL，混合溶剂中乙 醇：水=2:1)中，加入甲基哌嗪（1.2eq，0. 792g，7. 92mmol)，在70°C下加热反应，反应时间 为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基）苯腈，加入氢氧 化钠（6eq，1. 584g，39. 6mmol)，在70°C下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢慢 滴加稀盐酸至PH= 1，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌 嗪-1-基甲基）苯甲酸盐酸盐（2. 0g)。