精神科临床工作中，苯海索（安坦）如同“咖啡伴侣”一般，常与抗精神病药联用，用于改善甚至预防此类药物所致锥体外系反应（EPS）。然而近年来，围绕苯海索的使用也出现了很多争议，包括滥用、撤药症状及认知副作用等。
以下对苯海索临床应用的相关知识点及注意事项进行简要回顾。
一、锥体外系反应（EPS）
基于多巴胺（DA）假说，抗精神病药主要通过阻断脑内D2受体发挥抗精神病效应[1]。然而，抗精神病药进入体内后被均匀地输送至全脑，并不仅仅阻断中脑边缘DA通路的D2受体，而阻断其他DA通路可引发一系列治疗效应外的副作用[2]。
例如，当黑质-纹状体通路的D2受体被阻断时，多巴胺能及胆碱能的动态平衡发生紊乱，胆碱能相对亢进，进而产生非常类似于帕金森病的运动障碍表现，此类副作用有时也被称为“药源性帕金森综合征”。由于黑质-纹状体通路是锥体外神经系统的一部分，故此类运动系统不良反应也被称为锥体外系反应（EPS）[2]。
EPS通常包括急性肌张力障碍、震颤、静坐不能及迟发性运动障碍等。这些症状对患者造成了显著的痛苦，甚至直接影响治疗依从性[1]。
二、苯海索及其历史
苯海索是一种中枢抗胆碱抗帕金森病药，作用机制为选择性阻断纹状体胆碱能神经通路，从而有利于恢复脑内多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森症状[3]。
2003年6月25日，苯海索正式获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于治疗各种类型的帕金森综合征。然而早在1949年，苯海索即已出现在了帕金森病的临床研究中。多年以来，苯海索积累了丰富的临床经验，其疗效已得到充分验证，可显著降低动眼危象、痉挛性收缩、各种运动障碍等EPS的发作频率及时长[4]。
苯海索口服后吸收快而完全，可透过血脑屏障，口服1小时起效，作用持续6-12小时[3]。因此，该药既可用于长期医嘱，也常按需使用。不夸张地说，苯海索对于抗精神病药治疗的顺利开展及提高治疗依从性发挥了重要作用，尤其是那些对于EPS较敏感的初治患者。
三、临床问题
然而，苯海索的临床应用也带来了一系列问题，例如：
1. 作为解药，自身也有不良反应
是药三分毒。苯海索说明书对不良反应的描述如下[3]：常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、恶心、呕吐、尿潴留、便秘等。长期应用可出现嗜睡、抑郁、记忆力下降、幻觉、意识混浊。
然而，一项发表于《中国药物警戒》的研究[5]对9家杂志15年来刊发的38例病例报告及研究者所在医院的11例病例报告进行分析后发现，除上述不良反应外，新发现的不良反应/事件还包括幻视、恐惧、被害妄想、行为紊乱、谵妄、过敏、停药反应、瘫痪、耳聋、发热、心跳骤停等。
这些不良反应/事件中有67.35%在5天内出现，79.59%在30天内出现，长期用药者可出现依赖。尽管发生率未知，但敏感个体仍须引起重视，尤其是精神副作用容易与原有精神症状相混淆，可能对治疗造成干扰。
由于其抗胆碱能效应，苯海索禁用于青光眼、尿潴留及前列腺肥大患者[3]。老年人及有脑器质性病变者对抗胆碱能效应更为敏感，应慎用。一些传统抗精神病药本身即具有较强的抗胆碱能效应，与苯海索联用时需谨慎[6]。
2. 认知损害：老药的新烦恼
精神分裂症患者存在认知功能的损害，且被视为区别于阳性症状、阴性症状之外而独立存在[1]。认知损害与工作、社会关系和独立生活等领域的功能存在密切关系[1]，正逐渐成为研究热点。
大量证据显示，毒蕈碱M1受体拮抗作用与认知损害的关系密切[7]。2016年发表于JAMA Neruol.的一项研究[7]显示，认知功能正常的老年受试者中，使用中高效价抗胆碱能药物者的韦氏记忆量表及连线测验B部分表现更差，PET提示糖代谢水平低，MRI提示减少脑容量及海马体积的减少，并伴脑室扩大。
一项今年的研究进一步显示，相比于总分＜4的患者，抗胆碱能药物量表（ADR）总分≥4的精神分裂症患者认知表现显著更差。ADS量表基于抗胆碱能效应及相关副作用将常用药物分为0-3级共4个等级，而苯海索被归入3级（最高）药物。作者认为，针对精神分裂症患者使用包含抗胆碱能药物的治疗方案时，需考虑到潜在的认知损害效应，尤其是联用多种抗胆碱能药物时。
3. 撤药反应：胆碱能平衡被打破
作为抗胆碱药，苯海索在长期使用过程中，可导致机体胆碱能代偿性增强，以适应苯海索对抗胆碱的药理作用，并达到一种新的平衡。一旦停止使用苯海索时，这种平衡被破坏，“后天”增强的胆碱能即可造成各种不适，即撤药反应[9]。
国内有研究者对67例停用苯海索的受试者进行了观察[10]。这些受试者连续服用苯海索平均8个月，剂量平均9mg/d；撤药至出现戒断反应的时间为1-6天，平均4天。67例都有强烈服用苯海索的要求，伴焦虑、乏力、睡眠障碍、易激惹、心悸等神经症样症状18例（27%），伴抑郁、幻觉、行为紊乱等精神病性症状12例（18%），同时伴有神经症样和精神病性症状37例（55%）。
撤药反应的临床表现一般为所用药物作用机制相反的症状。苯海索为中枢抗胆碱能药物，撤药症状多为胆碱能受体超敏现象，符合撤药反应的一般规律。戒断综合征是在药物依赖的基础上出现，是成瘾物质的概念；而撤药反应是在治疗过程中停药过快不适应所致，是非成瘾物质的概念，两者不可混为一谈[11]。
4. 滥用倾向：尤其是预防性使用及长期联用
苯海索针对EPS疗效确凿，可有效解除患者痛苦，这也造成了该药的滥用，主要包括：
（1）预防性地使用：只要一用抗精神病药物，便同时服用苯海索, 而不管有无锥体外系症状存在；
（2）长期合并使用：无论当前患者是否仍存在明显的锥体外系症状，无论抗精神病药物为治疗量或是维持量，一律联用苯海索；
（3）应患者或家属的要求而用药：一些慢性患者在长期服用此药后一旦撤药即“难以忍受”，强烈要求联用[12]。
针对苯海索的预防性使用，精神医学界基本形成共识，即不主张联合用药，因为并非所有患者均会出现EPS，即便出现也有轻重之分，且联用可加重抗胆碱能副作用，以及干扰其他抗精神病药（如氯丙嗪）的代谢等。另外，方贻儒等研究发现，针对服用苯海索3个月以上的患者，服用安慰剂及空白对照与继续使用苯海索时，EPS并未恶化或复现，同时精神症状稳定好转[12]。
研究者建议，正如不主张预防性应用抗胆碱能药物一样，苯海索的长期联合使用也宜慎重，因其可能会产生一些不良后果，如增加迟发性运动障碍（TD）发生率，影响抗精神病药物血浓度及导致患者的心理依赖性等。即便需要联用，也应在3个月内逐步撤去。部分病人经7-10天的适应，EPS可自行消失[12]。
结语
作为精神科临床常用药，苯海索的合理使用具有重要意义，可显著减轻患者的痛苦，提高抗精神病药治疗依从性，改善转归。目前，苯海索的滥用现象仍较普遍，尤其是预防性使用及长期联用；造成这一现象的原因较复杂，仍有待进一步探索及解决。
参考资料：
1. 赵靖平，施慎逊. 中国精神分裂症防治指南（第二版）[M]. 中华医学电子音像出版社. 2015.
2. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed). Cambridge University Press. 2013
3. 苯海索说明书
4. Trihexyphenidyl. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/Trihexyphenidyl
5. 董文涛, 刘晓玲, 徐作国. 盐酸苯海索的不良反应/事件报告分析[J]. 中国药物警戒, 2012, 09(6):357-359.
6. 闫珉, 靳陆平, 江德芹. 苯海索在精神科的使用[J]. 临床精神医学杂志, 2006, 16(1):55-56.
7. Risacher S L, Mcdonald B C, Tallman E F, et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults[J]. Jama Neurology, 2016, 73(6):721-732.
8. Eum S, Hill S K, Rubin L H, et al. Cognitive burden of anticholinergic medications in psychotic disorders.[J]. Schizophrenia Research, 2017.
9. 罗小年. 关于苯海索的滥用[J]. 临床精神医学杂志, 2010, 20(3):213-213.
10. 付淑珍, 付桂珍. 安坦戒断反应67例报告[J]. 癫痫与神经电生理学杂志, 1997(4):236-236.
11. 汪志良. 刍议苯海索的撤药反应与戒断综合征[J]. 四川精神卫生, 2014(2):189-190.
12. 方贻儒, 王祖承, 黄继忠,等. 苯海索(安坦)与抗精神病药有必要长期合用吗[J]. 上海精神医学(Shanghai Archives of Psychiatry), 1994(3):129-132.