背景技术
氨磷汀是一种广谱的细胞保护剂，最早由美国Walter Reed陆军医药研究所在20世纪60年代筛选出来，是具有高效抗辐射作用和使用安全的辐射防护剂，直到现在一直沿用当时该研究所所使用的代号即WR-2721。目前在临床上被应用于用于减轻放化疗期间辐射及药物引起的毒副反应，并且在1996年经FDA批准为个细胞保护剂。氨磷汀是有机磷酸化的胺硫基前药，在正常组织中被碱性磷酸酯酶水解为活性代谢产物，代号为WR-1065，它可以清除因辐射或药物化疗期间产生的自由基，从而保护正常细胞，并且不会显著影响所联用药物的治疗效果。
目前，本技术领域中有大量有关制备氨磷汀的文献，方法大致包括以下:最早文献(J Med Chem: 1969，12 (2):236-43)报道其合成是通过环氧乙烷与1,3-丙二胺反应得到N-羟乙基-1，3-丙二胺，再经一步溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的双氢溴酸盐，N-溴乙基-1，3-丙二胺的双氢溴酸盐与硫代磷酸钠在极性非质子溶剂DMF为促进剂下反应后加入大量的甲醇析晶得到产物，总收率29.4%。该路线收率低，并且步骤多，药用氨磷汀需要对DMF残留需控制。国内文献如曾童寿，李鲁，胺烷基硫代磷酸化合物的合成，药学学报:1981，16(4):303-305以及李家明，抗辐射药氨磷汀合成工艺的研究，安徽化工:2000(2):17-19也相继报道了此条合成路线，不同的是最后制备氨磷汀反应中曾童寿等采用的是通过在DMSO为促进剂作用下反应，需要加入3.4倍反应物N-溴乙基-1，3-丙二胺的双氢溴酸盐质量的甲醇到反应体系中，作为析晶剂使氨磷汀产物析出，李家明等采用的是加入3.0倍反应物N-溴乙基-1，3-丙二胺的双氢溴酸盐质量的乙醇为析晶剂使产物氨磷汀析出。
近些年来，专利CN2011104318448直接以N-羟乙基-1，3-丙二胺为原料经溴化得到N-溴乙基-1，3-丙二胺的双氢溴酸，再与与硫代磷酸钠在碘化钾溶液中缩合得到氨磷汀，但是后处理需要在低温0~5°C下加入乙醇析晶。专利CN200810146538.8直接通过一步N-溴乙基-1，3-丙二胺的双氢溴酸与硫代磷酸钠反应，加入1.0~2.8倍量反应物溴盐质量的DMSO的促进下，不用低级醇进行析晶得到产品。专利US2006042761在以DMF为促进剂下加入甲醇为析晶剂，粗品经至少一种离子交换树脂柱或一种活性炭柱得到纯化，操作复杂。
可以看出以上方法最后一步都是涉及ω-(氨烷基氨基)烷基卤进行磷硫酰化得到氨磷汀，但是反应体系都要求是极性非质子溶剂。而此类极性非质子溶剂如DMS0、DMF沸点很高，很难回收循环利用；此外，此类溶剂不是常规绿色溶剂，对环境有一定的污染，关键是氨磷汀产品中残留高沸点溶剂需要控制。相关文献方法纯化后的纯品所达到的标准参差不一，除专利CN200810146538.8提及达到USP29版要求外，未见相关文献和专利报道精制氨磷汀所达到的质量。[0006] 本发明直接以N-溴乙基-1，3-丙二胺与硫代磷酸钠反应，以低碳醇类为促进剂，尤其以低沸点的甲醇、乙醇等为促进剂，反应结束后不经处理直接过滤得到产品，经重结晶后达到药用注射剂标准。操作简便、氨磷汀产品不含高沸点溶剂残留，质量高，溶剂可循环、绿色环保、能源节省的特点，这对于降低成本，保护环境具有重要意义。
发明内容
因此，本发明提供了一种绿色可循环的清洁工艺，其特点是滴加绿色溶剂醇类，尤其以低沸点的甲醇为助剂，操作简便、溶剂可循环、绿色环保高效、便于提纯，提纯后的氨磷汀不含闻沸点溶剂残留，质量得到提闻。
本发明通过以下技术方案实现:
一种绿色三水氨磷汀的制备方法，在水溶液中，N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠的质量百分比为10-70%，两者的摩尔比在1:0.8~1.2，优选为1:0.95~1.05 ;低碳醇或多元醇为促进剂，反应温度为5-60°C，优选温度15~35°C，反应时间为1.0~5.0小时。直接过滤得到三水氨磷汀的粗品；对三水氨磷汀的粗品经两次重结晶提纯，得到药用三水氨磷汀。
所述的促进剂用量为所用纯化水的0.10~10.0，所述的纯化水是水溶液中所用水。
所述的促进剂为低级醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇及其混合，多元醇是1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、一缩二乙二醇或二缩乙二醇。
所述重结晶纯化中用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇或者它们的混合溶液，优选粗品经甲醇一次重结晶、经乙醇二次重结晶。
具体步骤如下:
①在5-60°C下，将反应物N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐与硫代磷酸钠按1.0:0.8~1.2比例溶解于水中，加入低碳醇或多元醇促进剂，结束反应后冷却，过滤得到氨磷汀粗品。
②将步骤I中固液分离得到的透明液体常压蒸馏，回收甲醇，重复使用。将步骤I及步骤2中的粗品进行一次重结晶提纯，将粗品氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，活性炭脱色过滤后，加入低碳醇(分别为甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶液)或丙酮(丙酮及其上述醇类的混合溶液)，析出产品。
③将步骤2中的粗品进行二次重结晶提纯，将氨磷汀溶解到其重量的2.0~3.5倍的水中，然后加入乙醇，析出三水合氨磷汀，其纯度>99.5%，硫醇含量〈0.1%，其它有关物质〈0.1%，总杂质〈0.3%。
本发明以甲醇为促进剂，溶剂可循环、绿色环保、能源节省、便捷提纯的特点。
操作步骤
以甲醇为促进剂合成氨磷汀粗品详细制备步骤如下:
取纯化水140g、N-溴乙基-1，3-丙二胺双氢溴酸盐68.0g (0.2mol)、硫代磷酸钠75.2g(0.19mol)为原料依次加入到250mL三口烧瓶中，搅拌溶解，控制温度不超过35°C。匀速滴加150g甲醇，反应3.5h后降温，用冷冻盐水降至0°C时，停止搅拌，静放隔夜。第二天减压抽滤，干燥，称重得氨磷汀粗品36.38g，经USP35版方法，采用外标法测得主体含量大于96.00%.