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黄芩素的合成方法

发布日期:2021/1/28 17:54:16

背景及概述[1]

黄芩素,又名黄芩苷元,英文名:Baicalein,化学名为:5,6,7-三羟基黄酮。黄芩素是中药黄芩(ScutellariabaicalensisGeorge)、木蝴蝶(Oroxylumindicum)中的重要药效活性成分,具有显著的抗氧化、抗炎、抗变态反应、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理活性。

制备[1]

(1)化合物3的合成:称取23.5g(0.25mol)苯酚置于1000ml圆底烧瓶中,加入300ml甲醇和130ml市售质量百分比浓度为47%的氢溴酸,然后在室温搅拌下缓缓向其中滴加入质量百分比浓度为30%的双氧水90ml,控制滴加速度使反应液温度不超过40℃,约1-2小时加完。加毕,继续搅拌1-2小时后加入少许亚硫酸氢钠,数分钟后即过滤,滤饼用少量甲醇洗净,压干,在70-80℃干燥得白色粉末状固体,即化合物3;称重:82.0g,收率:98%。1HNMR(DMSO):δ9.92(s,1H),δ7.46(s,2H)。

(2)化合物4的合成:称取84.0g(1.5mol)甲醇钠置于1000ml圆底烧瓶中,先后加入200ml甲醇和50mlDMF混合溶液,以及81.5g(0.25mol)化合物3,5.0g(0.05mol)氯化亚铜后将该混合物缓缓加热至90-100℃下搅拌反应5-6小时,放冷至室温,用稀硫酸中和至pH值约5左右,然后以1000ml乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,少许饱和盐水洗一次,无水硫酸钠干燥过夜,过滤,滤液减压蒸去溶剂所得残余物以50%甲醇重结晶得白色固体结晶,即化合物4,干燥称重:41.5g,收率:90%;1HNMR(DMSO):δ8.01(s,H),δ5.88(s,2H),δ3.88(s,6H),δ3.86(s,3H)。

(3)化合物5的合成:称取37.0g(0.2mol)化合物4置于1000ml反应瓶中,加入300ml氯仿和25ml乙酸酐,然后室温搅拌下缓缓加入市售三氟化硼的乙醚溶液约40ml;将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约10小时;放冷,滴加入水,缓缓加热升温蒸出回收有机溶剂后,放冷至室温,过滤,收集固体,以甲醇重结晶得浅黄色固体结晶(即化合物5),干燥称重:37.5g,粗品收率:83.0%。1HNMR(DMSO):δ8.31(s,1H),δ6.31(s,1H),δ3.91(s,3H),δ3.87(s,3H),δ3.86(s,3H),δ2.58(s,3H)。

(4)化合物6的合成(法一:从化合物5制备):称取34.0g(0.15mol)化合物5与16.5g(0.155mol)苯甲醛置于1000ml反应瓶中,加入200ml氯仿,50ml醋酐及12ml三氟化硼乙醚溶液,将混合物搅拌下缓缓加热60℃回流反应约36小时;升温蒸除大部分溶剂,残余物中加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:43.0g,收率;91.3%。1HNMR(DMSO):δ8.66(s,1H),δ8.00(d,1H),δ7.99(d,1H),δ7.69-7.00(d,2H),δ7.55-7.59(m,3H),δ6.65(s,1H),δ3.92(s,3H),δ3.85(s,6H),δ3.83(s,3H);

化合物6的合成(法二:从化合物4经过化合物5一锅煮制备):称取37.0g(0.2mol)化合物4置于1000ml反应瓶中,加入300ml氯仿和60ml醋酐,然后室温搅拌下缓缓加入三氟化硼的乙醚溶液约3-4ml。将反应混合物缓缓加热至约60℃下反应约36小时;放冷至室温,然后加入21.2g(0.20mol)苯甲醛、20ml醋酐,将混合物搅拌下继续缓缓加热升温蒸除氯仿,然后将残余反应混合物加热至120℃回流反应约8-9小时;稍放冷,加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至80-90℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物7,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:56.0g,收率;89.0%。1HNMR(DMSO):同上。

化合物6的合成(法三:由化合物5在碱性条件下,克莱森缩合法):称取34.0g(0.15mol)化合物5与16.5g(0.155mol)苯甲醛置于1000ml反应瓶中,加入200ml工业甲醇,氮气保护,然后缓缓加入固体氢氧化钾约50g(约0.09mol),将混合物在室温搅拌下反应约30小时;以冰醋酸中和反应液,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物7,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:42.5g,收率;90%。1HNMR(DMSO):同上。

化合物6的合成(法四:由化合物4直接制得):称取37.0g(0.20mol)化合物4与27.2g(0.20mol)肉桂酸置于1000ml反应瓶中,加入200ml二氯乙烷,20ml醋酐及80ml三氟化硼乙醚溶液,将混合物搅拌下缓缓加热约90℃回流反应约8小时;升温蒸除大部分溶剂,残余物中加入80%乙醇水溶液,将此混合物加热至90~100℃回流反应4-5小时后升温蒸出乙醇,放冷,过滤收集固体,用乙醇重结晶即得化合物6,为橙黄色颗粒状结晶,干燥称重:56.5g,收率;90.0%。1HNMR(DMSO):同上。

(5)化合物7的合成:称取31.4g(0.10mol)化合物6置于500ml圆底烧瓶中,加入1.0g碘以及80mlDMSO,混合物加热至约180℃搅拌反应6小时后放冷,加入冰水中,剧烈搅拌后放置数小时,使充分析出固体,过滤,滤饼以少许质量百分比浓度为50%的乙醇洗后用乙醇重结晶即得化合物7,为类白色结晶,干燥称重:27.0g,收率:90.0%。1HNMR(DMSO):δ10.39(s,1H),δ7.96-7.97(d,2H),δ7.52-7.56(m,3H),δ6.83(s,1H),δ6.72(s,1H),δ3.99(s,3H),δ3.93(s,3H)。

(6)化合物1(即黄芩素)的合成:称取3.00g(0.01mol)化合物7置于100ml圆底烧瓶中,加入30.0g盐酸吡啶,混匀,通入氮气后加热至190-200℃下反应6-7小时,稍放冷,向其中缓缓加入冰冷的稀酸水溶液,析出大量黄色固体,过滤,收集固体,以正丁醇重结晶得化合物1,为黄色结晶性固体。干燥称重:2.40g,收率:89.0%。1HNMR(DMSO):δ12.90(s,1H),δ11.40(s,1H),δ10.47(s,1H),δ8.00-8.01(d,2H),δ7.57-7.63(m,3H),δ6.82(s,1H).δ6.60(s,1H)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510675070.1一种制备黄芩素的方法

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