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5-氮杂胞嘧啶的制备方法

发布日期:2021/1/28 18:02:41

背景及概述[1-2]

5-氮杂胞嘧啶,又名4-氨基-1,3,5-三嗪-2-酮,是合成5-氮杂胞苷类药物的基础原料。5-氮杂胞嘧啶作为一种人工合成的嘧啶类碱基,可以与核糖结合为5-氮杂胞核苷,是胞嘧啶核苷类的药物,它能以伪代谢物的的身份渗入肿瘤的核酸中,干扰肿瘤细胞的生理功能而产生抗肿瘤作用。目前开发的以5-氮杂胞嘧啶为原料的治疗药物有5-氮杂胞苷,商品名称Vidaza。还有5-氮杂-2’-脱氧胞苷,商品名称Decitabine。此类药物在临床上对于骨髓增生异常综合征、髓性细胞白血病、镰状细胞性贫血、以及在一些实体肿瘤的疗效已经得到证实。

制备[1-3]

报道一、

将140公斤甲酸投入反应釜中,开启搅拌,投入25公斤双氰胺,反应温度 会自行逐渐上升,控制温度在60℃以下,待反应温度不再上升后分批将余下的 75公斤双氰胺在4~5小时内加入反应釜,控制温度在50~60℃搅拌反应4小 时;然后停止温度控制措施,反应温度自行缓慢上升,温度升至100~110℃保 温1小时。

将醋酐120公斤滴入反应釜,滴加过程中保持温度在100~110℃,滴完后, 在此温度下搅拌45分钟;再次滴加醋酐100公斤,滴完后,升温至回流,保持 回流反应2小时。

回流结束后,搅拌降温至60~70℃,加入乙醇120公斤,并继续降温至室 温。过滤,滤饼投入反应釜,加入480公斤醋酸乙酯和96公斤乙醇,加热至65~ 75℃,搅拌1小时后趁热过滤,滤饼烘干,可得5-氮杂胞嘧啶74公斤,HPLC 纯度98.9%,杂质1含量0.34%,杂质2含量0.06%。

报道二、

(1)称取42 g(0.5mol)双氰胺置于干燥的反应釜中,量取76 mL(1.25mol)甲酸甲酯加入到反应釜中与双氰胺混匀,将反应釜放入烘箱中温度升至115℃,保温120min后取出,蒸出釜内液体后,冷却,将产生的白色固体取出。

(2)将所述白色固体转移至1000 mL三口烧瓶中,加入200mL质量浓度为10%稀盐酸。加热回流30分钟至溶液变澄清,将澄清液趁热过滤,滤液中加入氨水调节pH至6,析出白色晶体,离心分离后,经热风烘箱120℃干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶40g(以双氰胺计收率为71%)。

报道三、

(1)向10L高压反应釜中依次加入无水甲酸(99.5%)1.5Kg、双氰胺2.5Kg和对甲苯 磺酸催化剂(0.005Kg)。在密封搅拌状态下,将反应釜加压并缓慢升温至110℃,反应结束 后,缓慢降低反应温度至室温,得到白色固体。

(2)将所述白色固体转移至50L玻璃反应釜中,加入10L质量浓度为5%稀盐酸。加 热回流30分钟至溶液变澄清,将混合液经滤筒热过滤至结晶釜,滤液在结晶釜加入30%氨 水调节pH至6,析出白色晶体,离心分离后,经热风烘箱干燥即可得到5-氮杂胞嘧啶2.8kg (以双氰胺计收率为85%)。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410612338.2 5-氮杂胞嘧啶的制备方法

[2] [中国发明] CN201811040492.1 一种5-氮杂胞嘧啶的合成新方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201610271929.7 一种5-氮杂胞嘧啶的合成方法

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