环孢菌素/环孢霉素A/环孢素

2021/2/18 14:38:10

环孢素(英语:Cyclosporine、Cyclosporine A、Ciclosporin)也称为“环孢菌素”或“环孢霉素”,是一种被广泛用于预防器官移植排斥的免疫抑制剂。它借由抑制T细胞的活性跟生长而达到抑制免疫系统的活性。环孢素于1969年由挪威Sandoz制药公司科学家于土壤样本中的真菌——多孔木霉(Tolypocladium inflatum)中首次分离出来。 虽然大部分的多肽都是由核糖体合成的,但环孢素这种具有11个氨基酸并非由核糖体合成,且其中含有一个在自然界非常少见的D-氨基酸。 

基本信息

1)CAS NO: 59865-13-3

2))化学名:(E)-14,17,26,32-tetrabutyl-5-ethy-8-(1-hydroxy-2-methylhex-4-eny)-1,3.9.12,1518,20.2327-nonamethy-1123-dipropy1-136912151821, 24,27,30-undecaazacyclodotriacontan-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaone

3)英文同义名:CsA,Cyclosporine, Antibiotic S 7481F1,Ciclosporin A,Ramihyphin A,Sandimmune,Cyspin, NSC 290193

4)中文同义名:环胞霉素A,环孢素,环孢菌素,抗生素S 7481F1,山地明,赛斯平

5)分子式:C62H111N11012

6)分子量:1202.61 g/mol

7)纯度:≥98.5%

8)外观:白色结晶粉末

9)溶解性:溶于乙醇(100mg/ml), DMSO(100mg/ml),微溶于水

环孢菌素简介

环孢霉素A(CyclosporinA,缩写CA,CAS:59865-13-3),也称为环孢素(Cyclosporine),抗生素S 7481F1(Antibiotic S 7481F1),从真菌如Tolypocladi um inflatum代谢产物分离到的一种疏水环肽,是一种强救的免疫抑制剂和抗真菌化合物,广泛用在器官和骨髓移植中来阻止排斥反应,通过干扰T细胞的活性和生长 来降低免疫系统活性。CsA的免疫抑制活性通过与亲环素蛋白(Cyclophilin)产生的复合物所个导,特异性抑制Ca2+/钙调蛋白依赖性的丝氨酸-苏佞酸蛋白磷酸酶2B,也称为钙调磷酸酶(Calcineurin)的生物活性(IC5O=7nMj,进而下调转录因子NF-AT的表达,并且阻止T细胞效应因子的转录开始。NF-AT参与下游的Dect n-信号通路,该通路对靶向真菌感染的先天性免疫应答发挥作用重大。然而,巨噬细胞内CsA对钙调磷酸酶的抑制,反而增强NF-kG活化,并通过激活MyD88-依赖性 和MyD88-非依赖性的两条代谢途径,来触发TLR信号传导。CA通过干犹线粒体通透性转运孔(MPTP)打开影响线粒体功能(IC50= 39 nM),进而抑制细胞色素c 释放和凋亡发生。 环孢霉素A(CsA)在不同的培养系统内显示出细胞增殖调控能力。一方面,在造血干/组细胞,平滑肌细胞和肝细胞中,CsA是一种细胞增殖诱导剂或肿瘤促进效应 物;另一方面,在IL3-依赖性的肥大细胞,人肺癌细胞,T细胞,和角质形成细胞中,CsA却是一种细胞增殖抑制剂。

作用机制

环孢素最主要的作用是降低T细胞的活性及T细胞所产生的免疫反应。
环孢素能与淋巴球(尤其是T细胞)细胞质中的蛋白质——亲环蛋白(cyclophilin)结合。包含环孢素与亲环蛋白的结合蛋白会抑制钙调磷酸酶(在正常情况下,会活化白细胞介素2(interleukin 2,IL-2)的转录)。活化T细胞受体会增加细胞内钙离子浓度,经由钙调蛋白将钙调磷酸酶去活化,接着去活化进一步将活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFATc)去磷酸化,它便会进入T细胞的细胞核促使IL-2及相关细胞因子转录。环孢素与亲环蛋白相结合后,能抑制NFATc的去磷酸化;此外,环孢素还会抑制淋巴因子的生成及白细胞介素的释放。 环孢素会阻止线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的开启,而抑制了细胞色素c(是一种强力促使细胞死亡因子)的释放。虽然这个机转没有被拿来做临床用途,但对于细胞凋零的研究有着重大影响。

保存与运输方法

保存:-20℃干燥避光保存,三年有效。
运输:常温运输。

医药应用

于1972年1月31号,在一次的免疫抑制试验中,Sandoz的员工发现环孢素有免疫抑制的功能。剑桥大学的 Calne 和他的同事发现环孢素可以成功的用于肾脏移植的免疫抑制;匹兹堡大学附设医院的医生汤玛斯‧史塔哲发现可以用于肝脏移植的免疫抑制。直到1983年时,环孢素才被正式用于临床使用。
除了用于移植时免疫抑制外,还可用于治疗牛皮癣、严重异位性皮肤炎(severe atopic dermatitis)、坏疽性脓皮病(pyoderma gangrenosum)、慢性自体免疫荨麻疹(chronic autoimmune urticaria)、类风湿性关节炎和其他的相关疾病,但通常只用于比较严重的疾病。在美国常做成眼用乳剂治疗干眼症。有许多关于环孢素用于自体免疫疾病的研究,有时也有用作动物用药的案例,特别是免疫调节过盛的溶血性贫血

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