背景技术
本发明涉及新颖的甲磺酸氨氯地平，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗高血压中的应用。
高血压是一种危害人类身体健康的常见疾病，一向被称为“无形的杀手”。患者若不控制病情，很可能会并发心血管疾病以及相关疾病，如肾脏疾病、微血管疾病等。据医学统计，高血压患者罹患脑中风的概率为常人的7倍，罹患冠状动脉的概率为3～5倍，发生心脏衰竭的概率是10～15倍，而且近年来高血压的发病人数有增多的趋势，严重危害人类健康。因此，研制新的治疗高血压病的药物，具有重要的现实意义和积极的社会效益。
发明内容
现有技术中，氨氯地平作为治疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位。目前有苯磺酸氨氯地平(络活喜)，但其的不足之处是在水中的溶解度较低，每1克需要511毫升水才能溶解，属微溶。
本发明的目的在于提供一种具有药用价值、含有一个结晶水的甲磺酸氨氯地平。
本发明进一步的目的是提供以本发明化合物为活性成分的治疗高血压的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗高血压的药物方面的用途。
本发明新的甲磺酸氨氯地平分子式为C20H25ClN2O5·CH3SO3H·H2O并具有下述的化学结构式：
其性状和理化常数为：白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦回甜。略溶于水，熔点为139～143℃，无旋光度。
本发明化合物的制备方法包括以下步骤：1、氨氯地平游离碱的制备参照美国专利(US 5389654 A)，采用三苯基甲基保护法的合成路线，制得氨氯地平游离碱；2、甲磺酸氨氯地平的制备①将氨氯地平游离碱用含水的有机溶剂溶解，例如：用含水的乙酸乙酯或丙酮或乙醚或氯仿或甲苯或正丁醇溶解；②水浴冷却并在搅拌条件下加入甲磺酸；③室温放置，析出白色固体；④分离，所得固体用有机溶剂洗涤，例如：用乙酸乙酯或丙酮或乙醚或氯仿或甲苯或正丁醇进行洗涤；⑤真空干燥，得到所需产物。
发明人发现本发明的化合物对高血压病具有良好的治疗作用。
本发明以苯磺酸氨氯地平为对照物，对本发明的化合物治疗高血压患者的降压疗效和安全性进行了临床随机对照试验研究。
与现有技术相比，本发明具有以下突出的优点：1、本发明研制的甲磺酸氨氯地平分子结构含有一个结晶水，其含水量非常稳定，几乎没有吸湿性，这已在稳定性研究中得到充分证实：①本发明的化合物经自然露置实验(10天)和高温实验(RH75％、RH92.5％条件下10天)结果表明，没有明显吸湿性，含水量非常稳定。这对于本发明化合物和组合物的制备、储存十分有利；②本发明的化合物经高温实验(80℃、60℃、40℃，10天)；光照实验(3000 LX，10天)和加速实验(40℃，RH 75％条件下3个月)，结果除高温下结晶水丢失外，本发明化合物化学性质非常稳定，在制备和储存过程中不会发生结构改变。
2、本发明研制的甲磺酸氨氯地平，在水中的溶解度比苯磺酸氨氯地平大10倍以上，在仿胃酸溶液中的溶解度比后者大200倍，这使得其药物组合物明显具有生物利用度高的优点(当以固体制剂方式给药时)，这一点在临床研究中已得到初步证实，甲磺酸氨氯地平总有效率93.3％，显效率75.0％，有效率18.3％；苯磺酸氨氯地平总有效率86.7％，显效率70.0％，有效率16.7％。
3、本发明研制的甲磺酸氨氯地平，其水溶液的pH值约5.6，接近中性，且其在水中的溶解度较大，因此，还特别适合于制备成注射剂、口服液等形式给药。
4、经临床试验，本发明的化合物配制的片剂治疗高血压病，可以明显降低血压，疗效显著，无严重不良反应，为众多高血压患者增加了选择用药的机会和可能。
制备方法
甲磺酸氨氯地平的制备：①参照美国专利US 5389654A，采用三苯基甲基保护法的合成路线，制得氯氨地平游离碱；②取氨氯地平无水游离碱1摩尔，加入3000毫升乙酸乙酯溶解，然后加入1.1摩尔的水；③水浴冷却并在搅拌条件下加入1.05摩尔的甲磺酸，室温放置过夜，析出白色固体，分离；④用500毫升乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥48小时，即得目的产品467克，收率为89.29％。