斑蝥素(5)主要来源于南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体。5具有良好的抗肿瘤活性，对肝癌、宫颈癌、皮肤癌、骨髓癌、白血病等均有抑制作用。5不仅对癌症患者的正常细胞损伤较小，还具有升高白细胞，不抑制免疫系统等优点。因此，5及其衍生物一直都是抗肿瘤药物的研发热点。由于天然来源匮乏，含5及其衍生物的药剂无法大量生产，限制了其广泛使用。
1914年，Gadamer证实了5的结构(Chart1)。之后药物化学家们一直致力于5的化学合成。1951年，Stork 等经11步反应，首次全合成了5。1953 年，Schenk等缩短了反应步骤，经7步反应合成了5。1976年，Dauben 等进一步缩短了反应路线，仅通过两步反应即合成了5。虽然合成5的方法较多，但大都存在反应条件苛刻，操作复杂，收率较低等缺点。尤其是Dauben等合成5的方法，需在1500 MPa压力下进行，对设备的耐压要求较高，难以实现工业化生产。为优化5的合成路线，科研人员进行了大量研究工作。如1990年，Grieco等在研究环加成反应时，发现使用高氯酸锂可缩短反应时间并提高目标产物的收率。1999年，Earle等采用离子液体催化环加成反应，降低了反应难度。2003年，Meracz等在研究离子液体催化的环加成反应时发现，加入锌盐和铝盐可以改变反应产物的异构体比例。
重庆市中药研究院刘晓玲研究员课题组报道了一种5的常压合成方法。以3-氧代-4-甲酸甲酯四氢噻吩为起始原料，经氰基化和腈醇脱水反应制得3-氰基-4-甲酸甲酯-2,5-二氢噻吩(1);1水解制得化合物2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸(2); 2在二氯亚砜作用下脱水制得关键中间体2,5-二氢噻吩-3,4-二羧酸酐(3); 3依次经D－A反应和Raney Ni催化加氢的脱硫反应合成了斑蝥素(Scheme 1, 5)，总收率38%。研究了离子液体、反应时间和反应温度对D－A反应的影响。确定D－A反应的较优条件为: ［BMIM］·BF4为离子液体，于35 ℃反应20 h，斑蝥素前体(4)产率为86%。该方法操作简便，后处理简单，收率较高，具有一定的工业化前景。
DOI: 10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2018.02.17197
来源：谭春斌、刘晓玲等 合成化学