【背景及概述】[1][2]
纳斯特试剂别名环-二溴二-μ-亚甲基[μ-(四氢呋喃)]三锌，英文名Nysted Reagent，CAS号41114-59-4，化学式C6H12Br2OZn3。分子量456.10700，密度1.186 g/mL at 25ºC(lit.)，闪点1.186 g/mL at 25ºC(lit.)。纳斯特试剂是实现羰基甲基化的有机合成试剂，它是用活性锌粉和二溴甲烷在四 氢呋喃中反应制得。而纳斯特试剂克服了Wittig试剂和Tebbe试剂的缺点，且一般制备成质 量百分比为20％的四氢呋喃悬浮液，所以在亚甲基化的过程中不需要严格的无水无氧环境，室温就可以反应。纳斯特试剂与目前合成亚甲基类化合物的Witting试剂的方法相比，提供了 一种新的亚甲基化方法。采用Witting试剂合成亚甲基类化合物存在以下几个显著的缺点：
1)在Advanced Organic Chemistry，Reactions and Synthesis，157‑166 中描述，Witting试剂在空气的存在下很不稳定，因此必须现做现用；
2)制备 Witting试剂需要的合成周期较长；
3)用于制备Witting试剂需要的原料一般价格都比较昂贵，比如丁基锂类的强碱试剂，特别不适用于工业级的应用；
4)由于制备Witting试剂是在强碱性条件下制备，这样的条件不适合制备对碱性敏感的基团，因此限制了这类底物的应用。而纳斯特试剂除了可以很好的解决以上 Witting试剂所存在的缺点外，在应用上还可以很方便地选择合适的有机溶剂，如CH2Cl2正庚烷，在室温的条件下进行亚甲基化过程。另外，反应产物选择性高，后处理只需用水溶解掉副产物盐，浓缩有机相即可得到目标产物。这种用纳斯特试剂制得的亚甲基类化合物在医药生产应用上具有很大的发展潜力。
【应用】[1][2][3]
纳斯特试剂是实现羰基甲基化的有机合成试剂。羰基化合物的烷基化是有机合成中非常重要的反应，特别是羰基的亚甲基化反应在工业中有广泛应用。目前常用的合成方法还有很多缺陷，如Wittig反应，要求严格无水无氧，低温，非质子溶剂，反应条件比较苛刻。Tebbe试剂，不仅可以实现羰基的亚甲基化，而且还可以使酯基，内酯，酰胺，硫酯的碳氧双键被反应得到烯基，然而其缺点在于它是有机金属化合物，对水和空气非常敏感，其有关操作都要保证无水无氧条件。如纳斯特试剂可用来合成一类恩替卡韦的中间体，具体如下：氩气保护氛围下的纳斯特试剂（1200mL,2M，四氢呋喃溶液）在0~5摄氏度下加入四氯化钛（240ml,1M,二氯甲烷溶液）。得到的棕红色浑浊液体在25摄氏度下搅拌2小时后降温到0摄氏度，并缓慢加入中间体化合物（192g,240mmol），得到的混合物在0摄氏度搅拌6小 时后缓慢加入到氮气氛围保护下剧烈搅拌的碳酸氢钠饱和溶液（2000mL）里。得到的混合物在25摄氏度搅拌1小时候经过硅藻土过滤，滤饼经过二氯甲烷（1000mL）搅洗。合并的水相和有机相加入食盐（600g）饱和后过滤分层。分离的有机相经过硫酸镁干燥后，蒸干有机溶剂得到目标产物粗品（163g，收率85%）。
【制备】[1][2]
方法1：一种催化合成纳斯特试剂的方法，其催化合成方法为：惰性气体保护下，将催化剂铜配合物和活性锌粉加到有机溶剂中，在一定温度下滴加二溴甲烷，然后升温反应直至锌粉反应完全，得到的乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。所述的催化剂铜配合物为铜与氮配位或与氮磷杂配的配合物，结构通式如(II)所 示：
所述的催化剂铜配合物，式(II)中配体L1分子结构式如下：
其中R1为苯基、卤代苯、卤素、咔唑、联苯或者C2-C6烷基。R2为羧酸、卤素、C1-C6烷 基或苯基。所述的催化剂铜配合物，式(II)中配体L2可与L1相同，或为磷配体，如三苯基磷、 三叔丁基磷、二苯基环己基膦、十氟三苯基磷、2-二环己基磷-2’-甲基联苯、1，2-双(二甲基 瞵)乙烷、1，2-双(二乙基磷)乙烷、1，1’-联萘-2，2’-双二苯膦、1，3-二(二苯基膦)丙烷、1， 4-双(联苯基膦)丁烷、1，5-双(二苯基膦基)戊烷、1，1′-双(二-苯基膦基)二茂铁、4，5-双 (二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽、4，6-二(二苯基膦)吩嗪、二[2-((氧代)二苯基膦基)苯基] 醚。所述的催化剂铜配合物，式(II)中X-为Cl-、Br-、I-、BF4-、PF6-、OAc-、OTf-、HSO4-或 NO3-。所述的催化剂铜配合物，其与锌粉的摩尔比是1∶10～1∶1000。所述的有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、N，N’- 二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选四氢呋喃。所述的二溴甲烷，其与锌粉的摩尔比是1∶10～10∶1，优选1∶2。所述的二溴甲烷滴加温度是-20摄氏度至40摄氏度，优选0～10摄氏度。所述的滴加完毕后反应温度是50摄氏度至150摄氏度，优选70～90摄氏度。本发明与现有的技术相比，的优点在于：提供了一种纳斯特试剂的催化合成方法，形成的新型铜配合物作为催化剂在纳斯特试剂的合成中效果显著，并在羰基的亚甲 基化中得到了应用。
方法2：一种纳斯特试剂的制备方法，步骤如下：
1) 在氮气保护下将锌粉加入甲醇溶剂中，搅拌条件下滴加氯化氢的醇溶液， 滴加速率为每秒3‑5滴，滴加温度为20‑25℃，滴加完毕后，将获得的混合物在回流温度下加热2h进行反应将锌粉活化，然后将反应物冷却至室温，静置20 分钟，然后将上清溶液倾倒而出，将剩余固体加热到50‑60℃，经水泵减压蒸干， 制得已活化的锌粉；
2) 将上述已活化的锌粉和铜催化剂加入到有机溶剂中，然后首次缓慢滴加 二溴甲烷，首次滴加二溴甲烷的量为二溴甲烷全部用量的80％，将得到的混合物在回流温度下加热反应16h，然后冷却至室温，再二次缓慢滴加其余部分的二溴甲烷，在室温下搅拌，直到锌粉全部反应，得到乳白色的悬浊液即为纳斯特试剂。所述锌粉的粒度为300目，锌粉与甲醇溶剂的质量比为1∶1‑4，氯化氢的醇 溶液的质量百分比浓度为10‑20％，氯化氢的用量为锌粉质量的10‑15％。所述氯化氢的醇溶液中的醇为异丙醇、乙醇或甲醇。所述有机溶剂为四氢呋喃、四氢呋喃与二氧六环的混合液、四氢呋喃与乙二 醇二甲基醚的混合液或四氢呋喃与二乙二醇二甲基醚混合液，有机溶剂采用混合 液中四氢呋喃与另一种有机溶剂的质量比为：2‑5∶1。所述铜催化剂为1，3‑双[5‑(2‑N‑咪唑基)吡啶氧基]苯的高氯酸铜络合物，分子式为C44H36N12O8，铜催化剂与锌粉的质量比为1‑5∶1000。所述有机溶剂与二溴甲烷的质量比为2‑5∶1，锌粉与二溴甲烷的质量比为 1∶1.8。反应过程表示如下：
【主要参考资料】
[1] 罗书平;董莉莉;俞哲健;李洋;陈锋. 一种纳斯特试剂的催化合成方法及其应用. CN201711040174.0，申请日2017-10-30
[2] 徐凤波;董建兰;徐凤武;张耀辉. 一种纳斯特试剂的制备方法. CN201210043141.2，申请日2012-02-24
[3] 胡俊斌;陈清泉;施邢俊;应律.一类恩替卡韦的中间体的制备方法，以及中间体 . CN201310062883.4 ，申请日2013-02-28