背景及概述[1]
6-甲基烟酸甲酯是一种医药中间体，可由6-甲基烟酸为原料先制备6-甲基烟酰氯，然后与甲醇反应制备得到。有文献报道其可用于制备抗菌化合物3-(6-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)亚甲基氨基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮和在有机新材料以及新药研发中有着广泛的应用价值的2-甲基-5-乙烯基吡啶。
制备[1]
在干燥的带有回流装置及氯化氢吸收装置的1000ml的反应瓶中加入无水甲醇（水份小于0.05%）200ml，投入6-甲基烟酸100g，搅拌溶清。加热升温至70℃，滴加氯化亚砜400g，滴毕，在此温度下保温1～5小时，取样检测（原料小于2%为反应结束），降温至30℃以下，常 压（90℃以下）蒸出甲醇550ml，再降温后减压（70℃以下）蒸除甲醇，然后降温到20℃以下，加入二氯乙烷400g，搅拌溶解45分钟，加入自来水200g，用碳酸氢钠调PH=6‑9，搅拌100分钟，静置分层，分出下层有机层，水层再用200g的二氯乙烷提取一次，合并有机层，用6%的碳酸氢钠水溶液200g洗涤一次，再用6%的食盐水20%g洗涤一次，有机层用6g无水硫酸镁搅拌干燥3小时，取样测水份，如小于1%，过滤，滤饼用20g的二氯乙烷洗涤，合并滤液，在90℃以下常压回收二氯乙烷500g，再降温至70℃以下减压蒸馏至无明显液体流出，再高真空精流，先收集前沸（下批套用）至沸程稳定后收集正沸。得6-甲基烟酸干品约104.7g。水份小于0.1%。收率为95%。
应用[2-3]
报道一、
6-甲基烟酸酯可制备3-(6-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)亚甲基氨基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮。3-(6-甲基吡啶-3-基)-4-[(4-甲氧基苯基)亚甲基氨基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮具有较好的抗菌作用。
步骤1、6-甲基烟酰肼的制备
100.0mmol 6-甲基烟酸甲酯与5mL乙醇的混合液逐滴加入到300.0mmol 80％的水合肼中，滴毕，室温搅拌2h，旋蒸回收溶剂，加入5mL乙醚，抽滤，干燥，得13.52g白色固体6-甲基烟酰肼，收率90％，m.p.138～140℃。
步骤2、4-氨基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮的制备
40.0mmol 6-甲基烟酰肼，60.0mmol氢氧化钾，冰浴下溶于50mL甲醇，逐滴加入60.0mmol二硫化碳与2mL乙醇的混合液，滴毕，室温搅拌5h，析出固体，抽滤，干燥；将固体溶于7.50g80％水合肼，回流，反应完全，稀盐酸中和，析出固体，抽滤，干燥，将粗产物浸入20mL二硫化碳，搅拌30min，抽滤，干燥，得5.73g白色固体4-氨基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮，收率71％。
步骤3、3-(6-甲基吡啶-3-基)-4-[(噻吩-2-基)亚甲基氨基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮的制备
5.0mmol 4-氨基-3-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮，5.1mmol2-噻吩甲醛，10mL乙酸，回流5.0h，冷却，析出固体，抽滤，干燥，得黄色固体3-(6-甲基吡啶-3-基)-4-[(噻吩-2-基)亚甲基氨基]-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-硫酮，收率73％。
报道二、
CN201610729936.7公开了一种2-甲基-5-乙烯基吡啶合成方法，目的在于，减少合成步骤，简化处理工序，提高收率并节约成本，降低化工原料的使用量，有效的保护环境，所采用的技术方案为：(1)将原料6-甲基烟酸甲酯还原成2-甲基-5-吡啶基甲醛；(2)制备磷叶立德试剂；(3)将2-甲基-5-吡啶基甲醛与磷叶立德试剂发生反应制成2-甲基-5-乙烯基吡啶，浓缩精馏制得产品。
参考文献
[1] [中国发明] CN201210020938.0 治疗(类)风湿关节炎药物关键中间体6-甲基吡啶-3-甲醛的制备方法
[2] [中国发明] CN201710608398.0 6-甲基烟酸甲酯在制备NA抑制剂中的应用
[3] CN201610729936.72-甲基-5-乙烯基吡啶合成方法