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醋谷胺

发布日期:2020/2/10 8:19:53

【概述】[1] [2] [3]

乙酰谷酰胺,又名醋谷胺、N-乙酰-L-谷氨酰胺,为谷氨酰胺乙酰基化的衍生物, 属于一种神经肽, 能促进氨基酸转运,加强细胞谷胱甘肽和 DNA 合成,有改善神经细胞代谢、提高细胞活力、维持神经应激能力及改善脑功能的作用,由于其疗效显著,用途广泛,深受临床欢迎。

【制备方法】[1] [2]

1 生物发酵

日本协和发酵工业(株)东京研究所的中西·透等应用谷氨酸棒杆菌的野生株, 通过控制环境因素使谷氨酸发酵转换成谷氨酰胺和乙酰谷酰胺发酵, 建立氨基酸的工业生产方法。Tohru Nakanlshl 等采用谷氨酸棒杆菌 KY9003 进行L- 谷氨酸发酵向乙酰谷酰胺发酵的转换, 发现在高浓度的铵盐及适量的生物素等条件下进行培养时,乙酰谷酰胺的产量增加而 L- 谷氨酸的产量相对减少。 刘锡山研究了铵离子和氯离子在 L- 谷氨酸发酵转化成 L- 谷酰胺和乙酰谷酰胺发酵的过程中的作用。

2 化学合成

Maschler 等以化学合成方法替代生物发酵法, 以谷氨酸-γ- 甲酯在碳酸氢钠和醋酸酐作用下氨化,再经过无水乙醇制成乙酰谷酰胺; 国内彭季谐等采用 L-谷氨酸制成 L- 谷氨酸-γ-乙酯,通过乙酰化成N-乙酰-L-谷氨酸-γ-乙酯,再经过氨水溶液进行酰胺化直接合成出乙酰谷酰胺。

【药理作用】[1]

1 乙酰谷酰胺降血氨作用机制

乙酰谷酰胺随着血液分布于体内各个部位, 其中在肾小管细胞内分解出氨而转变成乙酰谷氨酸, 血液中的氨则从肾小管分泌排。Magnusson 等通过分组实验进行研究,报告了乙酰谷酰胺在人体内代谢和排泄过程。

2 乙酰谷酰胺解毒作用机制

乙酰谷酰胺通过血脑屏障后分解为谷氨酸和 γ- 氨基丁酸,谷氨酸参与中枢神经系统的信息传递,γ- 氨基丁酸能拮抗谷氨酸兴奋性。乙酸基团与氟乙酰胺生成氟乙酸共同竞争乙酰辅酶 A,影响氟柠檬酸的生成,从而恢复三羧酸循环的正常代谢, 起着乙酰胺(解氟灵)的解毒效果,改善神经细胞代谢从而改善了脑功能。

3 乙酰谷酰胺治疗脑栓塞和运动功能障碍机理

Coudray-lucas C 等发现乙酰谷酰胺能促进细胞生长,可作为高强度训练( 赛车、游泳、举重等)恢复过程中的营养支持物。 Zhang Rui 等通过脑缺血大鼠模型研究乙酰谷酰胺对运动功能神经的保护作用, 发现乙酰谷酰胺能抑制促凋亡因子TRAF1,并激活 Akt/Bcl-2信号通路,从而延迟神经元死亡和改善运动功能障碍。

4 乙酰谷酰胺抗脑缺血作用机制

乙酰谷酰胺通过保护大脑内海马 CA1 区神经元和黑质区神经元,改善脑缺血再灌注诱导的损伤,达到抗脑缺血作用。 张蕊通过建立大鼠 MCAO 模型,TH 免疫组化实验结果表明,乙酰谷酰胺在大鼠黑质致密区内单位面积 TH 阳性细胞数目及纹状体 TH 阳性神经纤维的累计光密度值较模型组均显著增加,在大鼠黑质致密区内单位面积 Iba-1 阳性细胞数目较模型组均显著降低。

5 乙酰谷酰胺治疗神经功能不全机理

乙酰胆碱缺乏是神经功能衰退的原因, 神经功能不全患者大脑皮质和海马中神经递质乙酰胆碱浓度的明显降低。 在神经细胞修复的过程中,乙酰谷酰胺是神经细胞的活化剂,其分解物γ- 氨基丁酸(GABA)可促进乙酰胆碱的合成,改善脑功能,同时还能提高高密度脂蛋白的浓度,加速脑组织的修复。

6 乙酰谷酰胺治疗炎性细胞因子机理

研究发现,颅脑损伤后 TNF-α、IL-1、 IL-6 及 IL-8 等炎性因子在脑内过量表达, 对炎症细胞的聚集和激活起到了促进作用,进一步加剧颅脑损害的程度,乙酰谷酰胺可显著降低重型颅脑损伤患者的炎性反应。 其疗效机制可能是通过抑制 TNF-α、IL-1、 IL-6、 IL-8 等内部炎性因子的过表达,减轻细胞因子介导的炎性反应实现的。

【临床应用】[1]

1 脑瘫患儿

S-100 蛋白和肌酸激酶脑型同功酶(CK-BB)是血浆特异的生化指标, 当脑部组织受到损伤, S-100 和 CK-BB 这两个指标均会升高, 即这两个指标可以反映颅脑受到损伤的程度。 孙俭红等通过测定使用注射用乙酰谷酰胺的脑瘫儿患者的血浆 S-100 蛋白和肌酸激酶脑型同功酶, 结果表明脑瘫儿患者血浆 S-100 蛋白和肌酸激酶脑型同功酶含量明显降低。

2 颅脑损伤昏迷

乙酰谷酰胺能抑制兴奋性氨基酸的释放,从而减少对于神经功能的损伤。 临床颅脑损伤手术中, 可能造成高灌流综合征及脑组织兴奋性氨基酸释放而对神经元损伤, 因此乙酰谷酰胺可应用于临床颅脑损伤昏迷治疗。

王克俭将 106 例重度颅脑损伤患者随机分成对照组和治疗组, 对照组给予 5% 葡萄糖注射液静脉滴注, 治疗组给予注射用乙酰谷酰胺和复方丹参注射液, 观察结果表明治疗组治愈率及总有效率分别为 19.0%、81.0%, 均高于对照组的 6.0% 和67.2%, 差异有统计学意义(P<0.05)。 陈耀武等将重度颅脑损伤老年患者100例随机分为对照组和治疗组,各50例, 治疗组给予注射用乙酰谷酰胺和依达拉奉,治疗 2 周,结果显示治疗组的觉醒人数明显多于对照组(P < 0.05), 治疗组的格拉斯哥 (GCS) 评分和总有效率均明显高于对照组(P < 0.05), 试验表明注射用乙酰谷酰胺在临床重度颅脑损伤中有显著的疗效。

【未来展望】[1]

谷氨酰胺的生理及药理作用广泛,但单体在溶液中不稳定,易形成对人体有害的焦谷氨酸和氨。 同时谷氨酰胺难以应用临床的原因还有溶解度低, 难以保证通过注射给药方式补充谷氨酰胺的用药安全。 将谷氨酰胺乙酰化成为乙酰谷酰胺可以解决谷氨酰胺不稳定问题, 同时将乙酰谷酰胺做成冻干粉针剂使其稳定性加强。 乙酰谷氨酰胺是在体内分解后产生作用的, 所以可以考虑将乙酰基换为其他氨基酸,做成小分子肽,或者一些其他的活性小分子做成双前药。

随着社会老龄化程度比例的增加,生活节奏的不断加快,乙酰谷酰胺可以作为老年记忆力减退, 脑血管病后的记忆力减退及老年脑功能衰退的辅助治疗药物。 乙酰谷酰胺在中国市场需求量呈增长趋势,有着良好的临床应用前景。

【参考资料】

[1]胡学强.注射用乙酰谷酰胺的研究进展[J].中国处方药,2017,15(01):17-19.

[2]彭季谐,涂君浰,陈安国,陈振婉,顾立敏.L—谷氨酸的综合利用 Ⅱ报:从L—谷氨酸合成N—乙酰—L—谷氨酰胺~#[J].氨基酸杂志,1990(04):19-20.

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