背景及概述[1]
盐酸美金刚是德国Merz公司研制的一种优良的痴呆症治疗药，其化学名为：1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐，分别于2002年和2003年被欧洲CPMP和美国FDA批准用于治疗中、重度阿尔兹海默症。2006年在中国以商品名易倍申（Ebixa）获准销售。
谷氨酸作为脑中最常见的兴奋性神经递质，与痴呆患者脑中神经细胞死亡密切相关。谷氨酸浓度增加或神经节对谷氨酸敏感性增强均可增加受体NMDA、AMPA与谷氨酸结合，引起电压调控性钙通道开放或者激活磷酸肌醇环路，使内钙超载，导致神经细胞凋亡。
盐酸美金刚可非竞争性阻断NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，从而改善记忆，增强患者认知功能。由于盐酸美金刚与NMDA受体亲和力呈低、中度，因此，在阻断谷氨酸兴奋性毒性的同时，不妨碍谷氨酸参与正常学习记忆的生理功能。临床研究证实其对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有良好的疗效，这是目前其他各类在研的痴呆症治疗药所不具备的优势，因而该药具备良好的经济和社会效益。
制备[1-2]
报道一、
将1-溴-3,5-二甲基金刚烷100g、尿素98.8g加入反应瓶中，加入800ml乙醇，浓盐酸5ml，于油浴中回流反应15小时，反应温度120℃，稍冷却，减压蒸干溶剂。向残留物中加入65.6g氢氧化钠，1400ml纯化水，100℃下，回流反应12小时，冷却，用氯仿萃取2-3次，合并氯仿层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，为美金刚粗品。向美金刚粗品中加饱和氯化氢异丙醇溶液800ml，搅拌3小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量异丙醇溶液泡洗，抽干。用氯仿700ml重结晶，得1-氨基-3，5-二甲基金刚烷盐酸盐(即盐酸美金刚)精制品75.4克。mp.289-291℃，总收率85％。1-溴-3,5-二甲基金刚烷、尿素与氢氧化钠的摩尔比为1:4:4。
经检测，m/z180.2可以确认，本发明终产物为盐酸美金刚。终
报道二、
步骤1制备1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷
依次加入起始原料1.8kg、乙酰胺2.2kg，充氮保护。将反应液升温到150℃搅拌6～7小时。缓慢加入水3.6L，继续搅拌5～10分钟，再加入二氯甲烷1.8L，静置3～5分钟，分液，有机层待用，水层重复以上操作两次。向有机层加入水1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。向有机层加入饱和氯化钠1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。有机层加入无水硫酸钠500g，搅拌干燥2小时。在水浴温度40～45℃，真空度≤-0.090MPa下，减压蒸除溶剂，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1548g。
步骤2制备盐酸美金刚
依次加入乙二醇7.38L、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1.6kg和甲醇钠3.91kg，充氮保护。将反应液升温，150℃搅拌反应16～17小时。加入水7.38L和甲苯1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，有机层待用，水层重复以上操作两次。有机层加入水1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。有机层加入饱和氯化钠1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃饱和氯化钠水层。合并有机层，在水浴温度55～60℃，真空度≤-0.080MPa下减压蒸除溶剂。加入无水乙醇300ml和乙酸乙酯9L搅拌5～10min，在0～5℃下，滴加浓盐酸600ml，搅拌1h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。在40～45℃，真空度≤-0.080MPa真空干燥12小时，得白色或类白色固体盐酸美金刚粗品1283g。
步骤3精制盐酸美金刚
盐酸美金刚粗品1.6kg，加入5倍重量的2：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到白色结晶1.12kg，收率68.2％，产品纯度99.8％。
参考文献
[1][中国发明]CN201310698783.0盐酸美金刚的制备方法
[2][中国发明,中国发明授权]CN201410757563.5一种盐酸美金刚的制备方法