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黄体酮的制备方法

发布日期:2021/8/11 10:46:42

背景及概述[1]

黄体酮是一种人体内生性孕激素,在人类生育过程中起重要作用。临床上广泛应用于功能性子宫出血,先兆性流产与习惯性流产,月经过多,痛经、闭经,以及子宫内膜异位症和晚期乳腺癌,同时也用于计划生育,是一种最基础的孕激素药物。

制备[1-2]

报道一、

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中,加入100g4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三 乙酯、2g对甲苯磺酸,保温于20~25℃搅拌反应12~16小时,TLC检测反 应终点,反应完后,加入3ml吡啶,搅拌20-25分钟中和酸,然后将体系冷 却到-5-0℃,搅拌结晶2~3小时,抽滤,少量乙醇洗涤,洗液和滤液合并, 回收溶剂和粗品套用;滤饼70℃以下烘干,得醚化物101.6g,HPLC含量 99.2%,重量收率101.6%。

B、硝基物的制备

在一个1000ml三口瓶中,加入100g醚化物、400ml硝基乙烷、5ml乙 二胺,保温于85-90℃搅拌反应6~8小时,TLC检测反应终点,反应完后, 减压浓缩,回收硝基甲烷套用。在上述残夜中加入800ml酒精,加热使其溶 解,加入5g活性炭,回流脱色1~1.5小时,趁热过滤,滤饼用约80ml酒 精泡洗,合并滤液与洗液,常压浓缩至回收约85%酒精,然后加入500ml纯 净水,继续蒸出约150ml含乙醇50-60%的溶剂,再将体系降温至5~10℃, 搅拌析晶2~3小时,过滤,滤饼用少量50%的乙醇溶液洗涤,70℃以下烘 干,得硝基物104.6g,HPLC含量99.2%,重量总收率104.6%。

C、黄体酮的制备

在一个1000ml三口瓶中,加入100g硝基物、500ml乙醇,常温搅拌下 加入60g锌粉,慢慢升温至60~65℃,滴加240ml30%的盐酸溶液,约1.5~ 2小时滴完,滴完后,保温反应4~5小时,反应完后,减压蒸馏,回收约 90-95%的乙醇,然后加入600ml自来水,降温至10~15℃,搅拌析晶2-3 小时,过滤,水洗至中性,滤饼70℃以下烘干,得黄体酮粗品。将上述黄体 酮粗品溶入600ml酒精中,加入5g活性炭,升温回流脱色1-1.5小时,趁 热过滤,100ml酒精洗涤滤饼,洗液和滤液合并,常压浓缩回收约90%的酒 精,然后降温至-5-0℃,冷冻析晶2-3小时,过滤,滤饼用少量酒精洗涤, 70℃以下烘干,得黄体酮84.2g,熔点129.5-130.5℃,HPLC含量99.7%, 收率84.2%。母液回收溶剂和粗品套用。

报道二、

S1:化合物2的合成,2L单口瓶中100g化合物1(4AD的衍生物),四甲基哌啶氧化物,加入3V二氯甲烷溶解,搅拌,加入溴化钠,碳酸氢钠的水溶液,再加入10V次氯酸钠的溶液,25℃下搅拌16-20h,TLC检测至原料反应完全,分液,300mL二氯甲烷萃取两次,合并有机相,水洗一次,浓缩至干,甲醇夹带两次,再加入10V甲醇,浓缩至3-5V体积,搅拌下,滴加7V的水,过滤,50℃下干燥,得化合物2为90g,HPLC>98;

S2:化合物3的合成:在氮气保护下:1-(1-哌啶基)环己烯(自制)加入2V的乙腈,升温至65-68℃溶解,再加入化合物2,搅拌至溶清,降温至42℃,搅拌10-16h,降温至-20℃(实验室放冰箱里面),析晶2h,过滤,再用2V冷乙腈在-5℃-0℃打浆1次,搅拌2h,过滤,自然晾干得化合物3为108g;

S3:黄体酮的合成,氮气保护下,在三口瓶中加入5g氯化亚铜,500ml的DMF,加热至65度溶解,搅拌1h,待用,在氮气保护下,在三口瓶中加入化合物3,二氯甲烷,搅拌溶解,降温至零下20度,倒入上面已经配好的氯化亚铜的DMF溶液,通空气,维持稳定在5-8度,搅拌16-24h,TLC检测至原料剩余1%以下,降温至0-5度,加入10%稀硫酸溶液200mL,搅拌30分钟,加入300mL二氯甲烷和300Ml水,搅拌15分钟后分液,水相用200mL二氯甲烷萃取一次,合并二氯甲烷并用浓缩至体系剩余约1体积,甲醇(200ml)置换两次,浓缩至体系剩余约1.5体积后,室温下滴加5V水,冰箱冷冻1-2小时后,过滤,冷的甲醇溶液淋洗,55℃烘料,得到黄体酮粗品85g;

S4:黄体酮的除杂纯化:在反应瓶中,加入二氯甲烷,黄体酮粗品,加入5V次氯酸钠,搅拌,至HPLC检测化合物2,化合物3小于0.1%,分液,二氯甲烷(100*2)萃取两次,10%硫代硫酸钠200ml洗涤一次,饱和食盐水洗涤200ml一次,加入活性炭,升温至35度,搅拌脱色1小时,将体系过滤入洁净区反应浓缩,后期用甲醇带两次,每次用约2V甲醇,控温50℃,浓缩至粘稠状,降温析晶1小时,过滤,滤饼用少量甲醇淋洗,抽干,水洗,抽干,滤饼于50-60℃干燥12小时,取样检测,合格后装料,收率80%。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410531089.4 黄体酮的制备方法

[2] [中国发明] CN201910541262.1 一种黄体酮合成的方法

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