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舒马曲坦的应用

发布日期:2020/10/22 21:04:06

背景及概述[1][2]

琥珀酸舒马曲坦(sumatriptan succinate),化学名为3-(2-二甲胺基)乙基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸盐,是由英国葛兰素公司研制,于 1991 年 2 月在荷兰等国上市,是用于治疗急性偏头痛的首个曲坦类药物。本品做为抗偏头痛药,是高度选择性 5-羟色胺受体(5-HT1B/1D)激动剂,逆转偏头痛时颅内血管扩张,减轻血浆蛋白外渗,从而改善脑血流量,缓解偏头痛的症状。对于偏头痛急性发作的治疗具有良好的治疗效果和较低的副作用,市场应用前景广阔。

Avanir公司的舒马曲坦鼻吸粉剂(sumatriptan nasal powder,Onzetra xsail)于 2016年1月获 FDA批准用于治疗急性和无先兆的成年偏头痛患者。该药是血清素 5-HT1B/1D受体激动剂,与人类5-HT1B/1D受体以高亲和力结合,可能通过对颅内血管与三叉神经感觉神经的5-HT1B/1D受体激动效应,导致脑血管收缩和抑制促炎性神经肽的释放以达到治疗偏头痛的效果。Onzetra xsail为鼻腔给药的粉末,配以xsail呼吸动力输送装置。推荐剂量为22mg,通过鼻甲给药,每鼻孔11 mg。24 h内最大剂量不应超过2剂(44 mg),间隔2 h以上使用。

制备[2]

以乙醚和五氧化二磷在氯仿中反应制备 EPP,其产物为混合物,合成路线见图1;以市售的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺盐酸盐与4-二甲基氨基-1,1-二乙氧基缩醛在盐酸水溶液中反应生成中间体3,中间体3在已经制备好的EPP 作为催化剂的条件下进行环合反应生成吲哚环,即得到舒马曲坦粗品4,再与琥珀酸5在甲醇中成盐最终得到琥珀酸舒马曲坦6,合成路线见图2。

剂型[4]

1 口服制剂

口服片剂使用方便, 患者依从性、耐受性好,费用低,但作用慢,出现恶心症状的患者难以服用。为挽救2006年专利到期的险境,葛兰素史克日前推出其重磅炸弹药物偏头痛治疗药物 Imitrex(琥珀酸舒马曲坦)片剂的新剂型。该制剂可被胃酸快速崩解,因而起效更快,由此带来的益处是可以降低疾病发作时的呕吐症状。琥珀酸舒马曲坦是第一个用于治疗偏头痛的曲坦类药物,于1992年率先在美国上市。该药的口服片剂亦于 20 世纪 90 年代早期上市。舒马曲坦口服片无论是 25mg 还是50mg 在 2h 内有效率都可达到 60%~80%,优于麦角胺十咖啡因的合剂, 尤其适用于伴自主神经症状的患者。

2 混悬液

分 别 以 Ora-Sweet, Ora-Sweet SF 和 Syrpaltasyrups 配置3种5mg/mL 的琥珀酸舒马曲坦混悬液在 4℃避光条件下可稳定21d。混悬液携带方便、服用简单、质量稳定,方便儿童、老人和吞咽困难的患者服用。

3 皮下注射剂

皮下注射起效更快,10min内头痛、视物不清、盲点等症状即可缓解,这种快速的药物吸收对于减轻偏头痛非常关键,因为达到治疗血药浓度的速度越快以及血浆峰浓度越高,从整体上减轻偏头痛的效果就越好。与安慰剂比较,皮下注射给药10 min后,可有效减轻偏头痛。2h后,头痛响应率(头痛由中、重度减至轻微或消失的有效率)为80%,60%~65%的患者无头痛症状。但大约有40%偏头痛病史较长的患者会复发,需第2次注射或采取其他治疗方法。

4 透皮吸收制剂

用甲基纤维素、聚乙烯吡咯(烷)酮、聚乙烯吡咯烷酮- 聚乙烯等聚合物制成琥珀酸琥珀酸舒马曲坦透皮吸收制剂,该系统用丙二醇或山梨(糖)醇作为增塑剂; 异丁烯酸共聚物作为胶粘剂; 5%氮酮在整个系统中作为头皮吸收促进剂。由水、异辛烷、山梨坦酯、脱水山梨醇单棕酸酯以及吐温 60 等组成的有机凝胶的药物释放特性被研究, 在改系统中琥珀酸舒马曲坦从猪皮肤中透过速度为0.231 mg/h/cm2。一种新型的离子电渗疗法琥珀酸舒马曲坦给药系统,NP101 被成功开发, 该系统用电流来促使琥珀酸舒马曲坦透过完整的皮肤,进入皮下组织, 但是该系统的副作用较大。体内试验表明,电导经皮给药后,琥珀酸舒马曲坦的药物代谢动力学参数与口服、经鼻、直肠给药后相当,但是不能与皮下注射相比。

5 鼻喷雾剂

对于那些出现恶心和呕吐症状、难以耐受口服制剂的患者,鼻喷剂是一种快速有效的选择。与皮下给药比较,其优点是用药方便,减轻头痛起效快,但对鼻腔有刺激作用,口苦感,使用不当时,药物吸收效果不理想等。鼻腔给药已成为一种方便、实用的给药方法,适合多种药物。在欧洲只有琥珀酸舒马曲坦鼻喷雾剂被允许用于12~17岁青年的急性偏头痛,通过对七个项目的研究结果进行比较,研究者发现该用法的安全、有效,且有很好的耐受性,其疗效可以与琥珀酸舒马曲坦鼻喷雾用于成人相媲美。

临床应用[3]

偏头痛是头痛最常见的病因,约有15%人口罹患此病,女性通常多于男性。偏头痛是一种良性但反复发作性的头痛,可伴有恶心、呕吐和(或)神经功能障碍。偏头痛的病理生理复杂,一般认为其起源于脑神经血管, 并且由脑干、皮质、皮质下的相关调节机制参与。

偏头痛通常采取药物治疗,在偏头痛的急性期可以采用单用或联用镇痛剂及曲普坦类控制发作。非甾体类药物一方面可通过其镇痛作用缓解头痛,另一方面,其抗炎作用有助于减轻三叉神经节处的神经源性炎症;而曲普坦类则可以减轻血管收缩并阻断至三叉神经核团信号的传导从而减轻末梢致敏。采用舒马曲坦联合萘普生治疗偏头痛急性发作,大部分患者能在4h内头痛及伴随症状明显好转,总有效率达93.8%, 明显高于其他组,且对伴随症状恶心、呕吐、畏光或畏声等均有满意的治疗作用。

主要参考资料

[1]黄世杰.舒马曲坦鼻吸粉获FDA批准用于治疗偏头痛[J].国际药学研究杂志,2016,43(03):480.

[2]杜国新,朱君.琥珀酸舒马曲坦的合成[J].辽宁化工,2013,42(09):1045-1046+1049.

[3]陆强彬.舒马曲坦联合萘普生治疗急性期偏头痛效果分析[J].中国误诊学杂志,2012,12(04):810.

[4]郑文秀,管宜河.琥珀酸舒马曲坦的剂型研究[J].浙江化工,2008(08):24-25.

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