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间苯三酚说明书

发布日期:2018/10/30 14:25:03

背景及概述[1][2]

间苯三酚及其衍生物在自然界中分布广泛,在多种植物和微生物中都有分布。间苯三酚是一种重要的医药中间体和有机合成中间体,具有良好的抗病毒、抗肿瘤、抗菌、消炎、止血及收缩子宫等药理活性,市场前景极为广阔。

制备[2]

随着间苯三酚应用的不断开发,需求量日益增加,其合成方法也得到不断的发展和完善。目前已用于工业化大生产的间苯三酚的合成方法主要有 4 种:

(1) 三硝基甲苯法,最早由 Kastens 等开发出来,以 2, 4, 6-三硝基甲苯( TNT) 为原料, 进行工业化生产间苯三酚。此法的优点是原料便宜、 生产工艺成熟,存在的缺点是后处理较难、污染环境且原料存在安全隐患。

(2) 异丙苯法,简称 TIP 法, 是由日本的 Chiyoda 等开发出来的以 1, 3, 5-三异丙基苯( TIP) 为原料的工艺合成路线,此方法优点在于污染小,成本低。尽管此法经过后期不断改进和工艺优化, 但是因为原料获得困难的问题,限制了该方法的推广应用。

( 3) 苯胺法,以苯胺为原料,先合成三溴苯酚,再生成间苯三酚,或者直接以三溴苯酚为原料合成,该法收率高, 成本低,原料来源广泛,价格相对较低,是合成间苯三酚的一种新型方法。缺点是路线长,影响因素较多,生产稳定性不够,并且溴水对设备有一定的腐蚀。

(4) 六氯苯法,1981 年美国专利报道以六氯苯为原料合成间苯三酚。该方法反应条件温和,副产物少,成本较低,是合成间苯三酚的一种十分有效的方法。此路线的主要问题是酸分解,收率较低且废酸的处理困难,同时原料六氯苯毒性较大也是需解决的问题之一。目前,我国对间苯三酚的合成研究较少,主要集中在以 TNT 或苯胺为原料的合成路线上。

间苯三酚的生物合成法:催化合成间苯三酚的关键酶 phlD 与Ⅲ型聚酮合酶( Ⅲ type polyketide synthase,PKSⅢ) 之一查尔酮合酶( chalcone synthase, CHS) 具有较高同源性,其结构和功能的相似性都很高。间苯三酚本身可作为黄酮及类黄酮合成的中间体,其合成和代谢途径可能与 CHS 催化合成黄酮及类黄酮类物质的途径相似,因此我们可以推测hlD 在间苯三酚合成途径中的作用。以 phlD 基因在大肠杆菌中的异源表达为例,可推测其催化途径如图 1 所示,葡萄糖进入 EMP 途径之后,产物丙酮酸经丙酮酸脱羧酶转化为乙酰辅酶 A,乙酰辅酶 A 在乙酰辅酶 A 羧化酶的作用下生成丙二酸单酰辅酶 A。3分子的丙二酸单酰辅酶 A 经过 phlD 催化聚酮缩合形成中间体 3,5-庚二酮乙酯,再经过长链环化、侧链脱羧等一系列反应形成带有酚羟基对称结构的间苯三酚。

药理作用[2]

间苯三酚直接作用于胃肠道和泌尿生殖道平滑肌,是亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药。与其它平滑肌解痉药相比,间苯三酚的特点是不具有抗胆碱作用,在解除平滑肌痉挛的同时,不会产生一系列抗胆碱样副作用。间苯三酚不会引起低血压、心率加快、心律失常等症状,对心血管功能没有影响。

动物药理试验显示,它只作用于痉挛平滑肌,对正常平滑肌影响极小。亚急性毒性和长期毒性试验显示间苯三酚对动物生长、重要器官的宏观和微观组织学、血液和生化指标没有不良影响:特殊毒性试验研究表明间苯三酚没有致畸、致突变(致癌)性。静脉注射本品,血药浓度半衰期约为15分钟,给药后4小时内血药浓度很快降低,之后缓慢降低。给药15分钟后,在肝、肾和小肠组织分布浓度最高,脑组织内极低,48小时后体内仅有少量的药物残留。该药在体内的代谢主要通过肝脏的葡萄糖偶合作用,经尿路和粪便排泄,药物经尿路排泄全部以葡萄糖偶合物的形式排出。

临床应用和适应症[2]

消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛;急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛;妇科痉挛性疼痛。

用法用量[2]

肌肉或静脉注射:每次1-2支(40-80mg),每日1-3支(40-120mg)静脉滴注:每日剂量可达5支(200mg),稀释于5%或10%葡萄糖注射液中静脉滴注。

不良反应[2]

极少有过敏反应,如皮疹、荨麻疹等。 

药物相互作用[2]

避免与吗啡及其衍生物合用,因其有致痉挛作用。  

注意事项[2]

该注射液不能与安乃近在同一注射针筒混合使用(可引起血栓性静脉炎)。 本品长期低温(10℃以下)存放可能析出结晶,使用前可微温(40~50℃)溶解,待结晶溶解后,冷至37℃,仍可使用。动物试验未发现间苯三酚有致畸作用。但妊娠期间使用本品仍应权衡利弊。哺乳期间应避免使用本品。

主要参考资料

[1] 间苯三酚注射液说明书

[2]王蓉华,孙秀娟,李倩,阎振鑫,Peter Proksch.海洋功能分子间苯三酚的研究进展[J].中国生物工程杂志,2015,35(10):115-121.

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