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芬苯达唑的合成及制备

发布日期:2018/11/9 10:48:50

背景及概述[1] [2]

芬苯达唑(fenbendazole)又名苯硫咪唑,化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯,70 年代由 Hoechst 公司研制。芬苯达唑可以驱杀动物胃肠道的蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫等寄生虫,具有驱虫谱广,安全低毒,适口性好等优点。

虽然已经有四十几年的使用历史,但芬苯达唑依然是现代畜牧业首选的驱虫药物。全球每年对芬苯达唑的需求量在 1500t 以上。国内主要生产企业有江苏宝众宝达药业有限公司、常州亚邦齐晖医药化工有限公司等。芬苯达唑为白色或类白色粉末,无臭,无味,不溶于水,可溶于二甲亚砜和冰醋酸,它是目前使用最为普遍的较为理想的动物用驱虫药物之一,对动物体内的线虫、吸虫、绦虫有效;单一制剂,如芬苯达唑的散剂、片剂,可使畜禽的寄生虫病得到有效,但由于该药物难溶于水,口服用药生物利用度较低,在兽医临床的使用中,必须增加药物的治疗剂量和疗程,使用不方便,成本也比较高,不具备理想的驱虫药物的高效、长效、环保的特点。

合成[1]

经过几十年不断积累和选择,芬苯达唑规模化生产的合成路线已基本固定,短期内不可能有大的改动。按照采用环合剂的不同可以分为:S-甲基异硫脲工艺和氰氨基甲酸甲酯工艺(如图 1所示)。有文献报道其他一些合成路线,也仅作研究探讨,无法实现工业化生产。作为一种大量使用的兽药,只有不断改进其生产工艺,实现环保、低成本生产,才能提高其市场竞争力。

微晶体制备[2]

本实施例提供一种芬苯达唑微晶体的制备方法,其包括以下步骤:

制备芬苯达唑乙醇混合液:将定量的芬苯达唑原料溶解在乙醇溶液中,制备出芬 苯达唑浓度为60 mg/mL的芬苯达唑乙醇混合液;形成羟丙甲基纤维素水溶液:将一定量的羟丙甲基纤维素溶解在水中形成浓度为 4 mg/mL的羟丙甲基纤维素水溶液;析晶:分别在4℃、20℃、40℃下,将所述芬苯达唑乙醇溶液按照与所述羟丙甲基纤 维素水溶液的体积比为1:10的关系量缓慢加入到所述羟丙甲基纤维素水溶液中形成芬苯 达唑过饱和溶液;采用磁力搅拌器,以900 r/min的速度搅拌所述芬苯达唑过饱和溶液15 min,析出晶体,并形成芬苯达唑微晶悬浮液;

分离干燥:采用真空泵对所述芬苯达唑微晶悬浮液进行抽滤分离处理,得到芬苯 达唑微晶体半成品;在50℃真空干燥所述芬苯达唑微晶体半成品12 h得到芬苯达唑微晶体成品。其中,所述芬苯达唑微晶体的平均粒径的测量方法为:取上述芬苯达唑微晶体成 品适量,加入含有适量蒸馏水的小烧杯,超声分散20 min,用玻璃棒蘸取分散后的样品混悬 液于载玻片上,加盖玻片后放在电子显微镜下观察。

制剂[3]

1、5%芬苯达唑高溶出度制剂制备方法

原料与辅料:50公斤药物级别的芬苯达唑原料药、150公斤食品级溶媒三乙醇胺,50公斤食品级乳化剂吐温-80,250公斤食品级二氧化硅,500公斤淀粉。

主要设备:500L溶解缸带搅拌,2000L混合机一台。

制备第一步,将150公斤食品级溶媒三乙醇胺置于500L溶解缸中,加入50公斤医药级芬苯达唑原料药,启动搅拌30-60转/分。同时,通过溶解缸夹层加热,使温度缓慢加热至160度左右,维持30-60分钟,直到原料药物全部溶解,溶液澄清。

制备第二步,将准备好的50公斤食品级乳化剂加入上述溶液中,保持搅拌10-20分钟,使乳化剂分散均匀。

制备第三步,2000L混合机,加入250公斤二氧化硅和500公斤玉米淀粉,混合5分钟。然后在混合状态下,将第二步的制得的溶液通过泵压,缓慢加入混合机,使在10-15分钟加注完成。并在完成后保持混合状态10-15分钟,即得5%芬苯达唑固体药物制剂1000公斤。

2、10%芬苯达唑高溶出度制剂制备方法

原料与辅料:100公斤药物级别的芬苯达唑原料药、300公斤食品级溶媒三乙醇胺,100公斤食品级乳化剂吐温-80,500公斤食品级二氧化硅。

主要设备:1000L溶解缸带搅拌,2000L混合机一台。

制备第一步,将300公斤食品级溶媒三乙醇胺置于500L溶解缸中,加入100公斤医药级芬苯达唑原料药,启动搅拌30-60转/分。同时,通过溶解缸夹层加热,使温度缓慢加热至160度左右,维持30-60分钟,直到原料药物全部溶解,溶液澄清。

制备第二步,将准备好的100公斤食品级乳化剂加入上述溶液中,保持搅拌10-20分钟,使乳化剂分散均匀。

制备第三步,启动2000L混合机,加入500公斤二氧化硅。在混合状态下,将第二步的制得的溶液通过泵压,缓慢加入混合机,使在10-15分钟加注完成。并在完成后保持混合状态10-15分钟,即得10%芬苯达唑固体药物制剂。

主要参考资料

[1]严家庆.芬苯达唑合成工艺的改进[J].浙江化工,2016,47(01):8-11.

[2] CN201510339859.X 芬苯达唑微晶体的制备方法

[3] CN201410812790.3 一种高溶出度芬苯达唑药物制剂的制备方法

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