背景技术
黄连素又名小檗碱，是治疗肠炎、菌痢的传统用药。历史悠久，疗效确切。目前，其临床治疗范围在逐渐扩大，因此，黄连素的开发具有广阔的市场前景。临床应用的黄连素有盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐等药用形式。其中，硫酸黄连素与盐酸黄连素相比，具有水溶性大的特点，如室温下硫酸黄连素在水中的溶解度是盐酸黄连素的100倍，所以硫酸黄连素不仅可以制成片剂，而且还可以制成注射剂，供口服不便又急需治疗的患者，也可提供兽用，大大拓宽了黄连素的用药途径和应用范围。
硫酸黄连素，英文名：Berberine Sulfate分子式：C40H36N2O12S.3H2O硫酸黄连素的制备方法多为植物提取法，《中草药》杂志，1980年第11卷第4期，159-160页，介绍了两种硫酸黄连素的制备方法。
1、丙酮小檗碱转化法2、硫酸氢小檗碱转化法上述两种制备方法的起始原料均为盐酸小檗碱，由植物提取而得。因此资源受限。加之方法1中，丙酮小檗碱转化成硫酸黄连素时，存在转化不完全的弊端，尚需把未转化的丙酮小檗碱进行回收套用，因此操作麻烦；另外此法用丙酮为溶媒，致使成本有些偏高。
方法2，虽不用有机溶媒，但硫酸钠和硫酸的用量较大，不仅成本高，而且三废处理量也较大，另外硫酸氢黄连素一次结晶，收率较低仅65％，需增加二次回收；再有，起始原料盐酸小檗碱中含有大量cl-离子，在制备硫酸黄连素之前必须预先进行处理，否则cl-离子将影响硫酸黄连素的质量。实践证明方法1、方法2中既便增加盐酸小檗碱中cl-离子的预处理步骤，有时也难保证黄连素硫酸盐的产品质量和收率。
中国专利CN 1312250A报导了一种硫酸黄连素的制备方法，其工艺为：将全合成制得的粗品黄连素，即粗品小檗碱精制后与定量的8％硫酸反应，此方法工艺简便，原料来源不受天然资源的限制，其缺点是制得的硫酸黄连素纯度不高，其中含有少量硫酸氢黄连素，因而影响产品的水溶性，不能满足配制硫酸黄连素注射液的质量要求，而少量硫酸氢黄连素很难从成品中除去。再有CN 1312250A中，也报导了硫酸氢黄连素的制备方法，由于保温反应时间短，其反应不完全，在生成硫酸氢黄连素的同时，也有硫酸黄连素生成。硫酸黄连素水溶性大，在硫酸氢黄连素过滤时，可以用水将其洗掉，不影响硫酸氢黄连素的质量，但由于硫酸氢黄连素的反应不完全可影响其收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以全合成黄连素中间体——粗品黄连素为原料，制备硫酸黄连素的新方法，以克服上述几种制备方法存在的收率低、成本高、质量难保证等缺点。
硫酸黄连素的制备方法，包括以下步骤：A：粗品小檗碱为原料，加入水，活性炭，在80-95℃下搅拌使之全溶，过滤，得精制小檗碱溶液(a)；B：将(a)液搅拌下加入稀硫酸溶液，70-95℃ 搅拌反应3-5小时，冷却过滤，洗涤，干燥得硫酸氢小檗碱(b)。C：将(b)及蒸馏水加入反应瓶，搅拌下滴加10％NaOH溶液至(b)全溶，调PH为7-8，减压除水至干，再加入80-90％含量的乙醇，加热回流30分钟，过滤，滤液冷却析晶4小时以上，过滤，滤饼用80-90％含量的乙醇重结晶，即得硫酸黄连素成品，质量符合标准要求。
本发明的工艺路线可简略如下：采用本发明制得的硫酸黄连素纯度高，完全符合配制注射液的质量要求，而且该方法具有操作简便，产品收率高，成本低的优点。具体实施方式为进一步加强对发明的理解，提供如下实施例：
例1：A粗品小檗碱的精制：将粗品小檗碱92g(含小檗碱42％，含水43％)加入2000ml烧杯中，再加入800ml蒸馏水和3g活性炭，搅拌下加热升温至85-90℃使之全溶，然后过滤，滤饼用100ml热水洗涤，合并洗滤液，即得精制小檗碱溶液(a)。B.硫酸氢小檗碱的制备将上述(a)液900ml加热至85-90℃，搅拌下加入30ml45％(v/v)的硫酸，并于85-90℃保温反应3小时，冷却、降温至室温后4小时，过滤，滤饼用少量水洗涤，滤饼干燥，得硫酸氢小檗碱(b)44.5g，含量81.1％，水份13.2％，收率93.3％。C硫酸黄连素的制备将硫酸氢小檗碱(b)45g置于1000ml四颈瓶中，加入蒸馏水450ml后，搅拌下滴加10％(w/v)NaOH溶液49.5ml，调PH7.7-8.0，然后减压蒸馏除水，加入85％浓度的乙醇325ml，加热回流30分钟，过滤，滤饼加入85％浓度的乙醇245ml进行重结晶，一次得精品硫酸黄连素38.2g，含量87.1％，水份13.2％，重量收率84.9％，全检合格。
例2A粗品小檗碱的精制：本例粗品小檗碱的精制方法与例1基本相同，不同之处在于活性炭用量为2.0g，蒸馏水用量总计为1380ml，反应温度80-85℃B硫酸氢小檗碱的制备方法与例1基本相同，不同之处在于硫酸含量选用30％(v/v)，其用量为60ml，反应温度87-93℃，反应时间为4小时，硫酸氢小檗碱(b)得量43g，含量82％，水份13.7％，收率91.25％；C硫酸黄连素的制备本例硫酸黄连素的制备方法与例1基本相同，不同之处在于蒸馏水用量630ml，乙醇浓度90％，乙醇用量720ml，其中用于重结晶的乙醇量为42％，302ml，硫酸黄连素得量为39g，含量86.8％，水份13.7％，重量收率86.7％。
例3A粗品小檗碱的精制本例粗品小檗碱的精制方法与例1基本相同，不同之处在于活性炭用量为4.6g，蒸馏水用量总计为736ml，反应90-95℃B硫酸氢小檗碱的制备本例硫酸氢小檗碱的制备方法与例1基本相同，不同之处在于反应温度70-80℃，反应时间为5小时，硫酸含量选用35％(v/v)，其用量为45ml，硫酸氢小檗碱(b)得量42.5g，含量82.5％，水份13.5％，收率90.74％；C硫酸黄连素的制备本例硫酸黄连素的制备方法与例1基本相同，不同之处在于蒸馏水用量360ml，10％NaOH用量45ml，调PH7.0-7.2，乙醇浓度80％，乙醇用量540ml，其中用于重结晶的乙醇为45％，243ml，硫酸黄连素得量为38g，含量87.2％，水份12.2％，重量收率84.4％。
制备方法
包括以下步骤，其特征在于：A：以粗品小檗碱为原料，加入水，活性炭，在80-95℃下搅拌使之全溶，过滤，得精制小檗碱溶液(a)；其中粗品小檗碱∶水∶活性炭，按重量比计：1∶8-15∶0.02-0.05；B：将(a)液搅拌下加入稀硫酸溶液，70-95℃搅拌反应3-5小时，冷却过滤，洗涤，干燥得硫酸氢小檗碱(b)；(a)液与稀硫酸的配比按体积比计，为30∶1-15∶1，稀硫酸的浓度为30-45％(v/v)；C：将(b)及蒸馏水加入反应瓶，搅拌下滴加10％NaOH溶液至(b)全溶，调PH为7-8，减压除水至干，再加入80-90％含量的乙醇，加热回流30分钟，过滤，滤液冷却析晶4-5小时，过滤，滤饼用80-90％含量的乙醇重结晶，得硫酸黄连素成品，质量符合标准要求；(b)与蒸馏水、乙醇、10％NaOH的配比按重量与体积比为1∶8-14∶12-16∶1.0-1.1；用于重结晶的乙醇用量为总的乙醇用量的42-45％。
根据权利要求所述的硫酸黄连素的制备方法，其特征在于各步骤中物料配比和反应条件还可以是：(1)A粗品小檗碱的精制：取粗品小檗碱92g(含小檗碱42％，含水43％)与800ml蒸馏水和3g活性炭，其重量比为1∶9.78∶0.033；溶解温度85-90℃B.硫酸氢小檗碱的制备：取(a)液900ml，硫酸45％(v/v)30ml，按体积比计为30∶1；85-90℃保温反应3小时；C.硫酸黄连素的制备：取硫酸氢小檗碱(b)45g，蒸馏水450ml，85％浓度的乙醇分别用325ml和245ml，10％NaOH49.5ml；其中(b)与蒸馏水、乙醇、10％NaOH的配比按重量与体积比为：1∶10∶12.7∶1.1；调PH7.7-8.0。
根据权利要求所述的硫酸黄连素的制备方法，其特征在于各步骤中物料配比和反应条件还可以是：(2)A粗品小檗碱的精制：取粗品小檗碱92g(含小檗碱42％，含水43％)与1380ml蒸馏水和2.0g活性炭，其重量比为1∶15∶0.02；溶解温度80-85℃；B.硫酸氢小檗碱的制备取(a)液900ml，硫酸30％(v/v)60ml，按体积比计为15∶1；87-93℃反应4小时；C.硫酸黄连素的制备：取硫酸氢小檗碱(b)45g，蒸馏水630ml，90％浓度的乙醇分别用418ml和302ml，10％NaOH49.5ml；其中(b)与蒸馏水、乙醇、10％NaOH的配比按重量与体积比为：1∶14∶16∶1.1；调PH7.7-8.0。
根据权利要求所述的硫酸黄连素的制备方法，其特征在于各步骤中物料配比和反应条件还可以是：(3)A粗品小檗碱的精制：取粗品小檗碱92g(含小檗碱42％，含水43％)与736ml蒸馏水和4.6g活性炭，其重量比为1∶8∶0.05；溶解温度90-95℃；B.硫酸氢小檗碱的制备：取(a)液736ml，硫酸35％(v/v)45ml，按体积比计为15.75∶1；70-80℃反应5小时；C.硫酸黄连素的制备：取硫酸氢小檗碱(b)45g，蒸馏水360ml，80％浓度的乙醇分别用297ml和243ml，10％NaOH45ml；其中(b)与蒸馏水、乙醇、10％NaOH的配比按重量与体积比为：1∶8∶12∶1.0；调PH7.0-7.2。