背景及概述[1]
4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，又名4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯，英文名Ethyl4,4-difluoro-3-oxobutanoate，CAS号352-24-9，分子式C6H8F2O3，分子量166.12，密度1.191g/cm3，沸点170.1℃(760mmHg)，闪点55.7℃，蒸汽压1.49mmHg(25℃)。
4,4-二氟乙酰乙酸乙酯是一种重要的农药和医药中间体，可用于制备氟唑环菌胺(Sedaxane)、苯并烯氟菌唑(Solatenol，Benzovindiflupyr)、吡唑萘菌胺(Isopyrazam)，、氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)和联苯吡菌胺(Bixafen)。
近年来，含二氟甲基化合物在医药、农药创制中的应用引起了广泛的关注，二氟甲基比三氟甲基更能显著地增强有机分子化合物的生理活性，在很多生物有机分子中起到重要作用。主要因为二氟甲基除了表现出氟原子的模拟效应和阻碍效应以外，还表现在二氟甲基中的氢原子还可以作为氢键供体，进一步提高药物的药效，同时与氢离子相比，氟离子是一个很好的离去基团，在有机分子中氟原子往往可以作为离去基团而达到生物体内酶与含氟底物的相互结合，从而产生明显的生理效果。
制备[1-2]
报道一、
25℃下往反应器中将加入200mL无水乙醇，再加入510g(1.5mol)20％乙醇钠乙醇溶液，冷却反应液至5～10℃。然后开始滴加105.6g(1.2mol)乙酸乙酯和124g(1.0mol)二氟乙酸乙酯的混合液，控制温度10～20℃。加完后升温至60℃反应2小时，然后冷却反应液至10～15℃。往反应液中滴加166.6g(1.7mol)浓硫酸，控制温度20～30℃，滴完后30℃下反应2.5小时，得到含硫酸钠沉淀物的混浊液。
硫酸钠沉淀物通过过滤除去，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到的滤液进行减压精馏，得到149.7g4,4-二氟乙酰乙酸乙酯，收率为90.2％(以二氟乙酸乙酯计)，纯度为95.2％。
报道二、
在一500ml的四口烧瓶中，加入68.0g乙醇钠、266.5g乙酸乙酯，搅拌，反应瓶用乙醇浴冷却至-5～-10℃，并在此温度下，在6h内通入98g二氟乙酰氟。二氟乙酰氟加完后，撤去乙醇浴，自然升温至20～25℃，并在此温度下保温2h。反应结束后，反应液加18％的盐酸酸化，调pH值至2～3，分层，水层用300ml二氯甲烷萃取二次，合并有机层。经分析，有机层中产物有二氟乙酸乙酯与4，4-二氟乙酰乙酸乙酯，二氟乙酸乙酯的选择性为71.2％，4，4-二氟乙酰乙酸乙酯的选择性为23.7％，两者的比例为3.0∶1。
应用[3]
一种一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法，包括以下步骤：在二甲苯中，4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在加热和金属羧酸盐催化下进行缩合反应，降温后滴加甲基肼水溶液，再升温进行关环反应，所得关环反应液经皂化、酸化，得到3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。该方法工艺设计合理、收率高、工艺操作简单、成本较低，适合工业化生产。
参考文献
[1][中国发明]CN201611190651.7一种4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的制备方法
[2] [中国发明] CN201110098241.0 一种4,4-二氟乙酰乙酸乙酯的合成方法
[3] CN201711391932.3一锅法合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的方法