醋酸硼氢化钠的应用

2020/10/24 7:56:57

背景[1][2]

硼氢化钠 ( Na BH 4 )是一类经典的还原剂,广泛用在有机合成中。NaBH 4 中的负离子基团是反应质点,具有以硼原子为中心的四面体结构,氢原子处在四面体的 4个顶点上。该负离子基团是负氢源,碱性很强并具有强亲核性。NaBH 4 还原有机化合物一般通过 2种途径:一是硼氢化钠在水或醇体系中,负离子基团 BH - 4 直接进攻反应底物提供负氢而将底物还原;二是经过修饰,将NaBH 4 中的 1个或多个氢置换或将钠置换为其它金属,再有对反应条件进行改进,采用新型能源等。

近年来,NaBH 4 通过反应条件改变以及修饰在还原领域的应用越来越广,并在化学选择性、区域选择性和立体选择性还原方面的应用也越来越多。随着其应用范围的不断扩大,研究 NaBH 4及修饰的 NaBH在有机合成中的应用具有重要的理论意义和广阔的应用前景。三乙酰氧基硼氢化钠 Na[(CH3CH2O)3BH]是一种新型的有机还原剂,其反应条件温和,催化还原性能好,易于分离纯化,无毒性,对环境没有污染,在化学合成中有广阔的应用前景.

测试方法[2]

目前,我国还没有检测该产品的国家标准或行业标准,关于它的生产应用和检测技术鲜有报道,对它的需求也主要依赖进口,为了促进该产品在我国的生产和应用,需要一种测定三乙酰氧基硼氢化钠含量的方法。用干灰化法将三乙酰氧基硼氢化钠中的有机硼转化为硼酸盐,在适宜的 pH 条件下,将硼酸盐转化为硼酸,用甘露醇强化硼酸的酸性,酸碱滴定法确定硼酸的含量,计算出三乙酰氧基硼氢化钠的含量,此方法的精密度、准确度良好,标准偏差为 0.39%,相对标准偏差为 0.39%,回收率为 100%。

具体步骤如下:称取样品 0.5 克(精确到 0.0001 克)于镍坩锅中,在电炉上低温灰化到一定程度,取下,加入 0.5ml 浓硝酸,在电炉上蒸干并继续灰化至样品呈灰白色,之后,放入马弗炉中于 750℃灼烧 30 分钟(将三乙酰氧基硼氢化钠中的碳除掉,硼转化成三氧化二硼),取出冷却,加入 1 克氢氧化钠,再置于马弗炉中于 600℃融熔 20 分钟(将三氧化二硼转化为硼酸钠),取出,冷却,用热水浸取,洗入 250ml 烧杯中,溶液控制在 100ml,向烧杯中加入 1+1 的盐酸溶液 10ml,混匀,加热微沸 2-3 分钟(酸性条件下硼酸钠转化为硼酸),冷却,加入溴甲酚绿-甲基红-酚酞混合指示剂 0.4ml,此时溶液呈鲜红色(酸性),用 10%的氢氧化钠溶液调整试样溶液酸度,颜色由鲜红变成暗红,改用 0.1mol/L 的氢氧化钠溶液继续调酸度至溶液变成灰色。

变色顺序是:鲜红-暗红-灰(用氢氧化钠中和多余的盐酸,不需读取氢氧化钠的体积),再用 0.1mol/L 的盐酸溶液将试样溶液的酸度反调到刚好呈暗红色(将试样溶液的酸度刚好调整到硼酸的酸度,pH=5.1 左右,不需读取体积),加入 7 克甘露醇(强化硼酸酸度,使其与氢氧化钠的酸碱中和滴定反应定量进行、终点明显),搅拌均匀,用 0.1mol/L氢氧化钠标准溶液滴定至灰色,变色顺序是:暗红-灰-绿-灰(准确读取氢氧化钠体积 V),同时做空白,导算出三乙酰氧基硼氢化钠的含量。

应用[3][4][5][6]

三乙酰氧基硼氢化钠主要用作还原剂,用于碳碳双键、酮羰基等的还原。其应用举例如下:

1. 制备光学纯的3-氨基丁醇。

将乙酰乙酸酯和手性苯乙胺反应生成3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯非对映异构体3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸酯;用三醋酸硼氢化钾或三醋酸硼氢化钠将其还原成3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸酯非对映异构体;然后成盐拆分后得到手性纯的3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸酯;3-(1’-甲基苄胺)-2-丁酸酯经钯炭还原脱苄后得光学纯3-氨基丁醇。本发明方法成本低,产品纯度高,适合工业化生产。

2. 制备西他沙星五元环侧链中间体。

包括以下步骤:原料1的酮羰基在醋酸铵或氯化铵存在下与氰基硼氢化钠或三醋酸硼氢化钠反应,所得产物的酰胺羰基用四氢铝锂还原,还原产物的游离氨基在碱的存在下与二碳酸二叔丁酯反应,所得产物的苯乙基在钯-碳的存在下用甲酸或甲酸盐还原脱除,即得所述西他沙星侧链中间体(产物5)。该方法反应条件温和,对设备要求低,制备过程安全,立体选择性好,原料试剂廉价易得,制备成本低。

3. 制备一种奥格列汀及其中间体。

包括以下步骤:极性非质子有机溶剂中,路易斯酸和醋酸硼氢化钠存在的条件下,将化合物II与化合物III进行缩合反应,得到奥格列汀中间体I。本发明的制备方法操作简单安全、无需特种纯化设备、反应时间短、副产物少、收率高后处理操作简单、避免了后处理过程中用柱层析分离操作、制得的产品纯度高,光学纯度大于99.9%;有关物质纯度大于98.5%,所有杂质均小于0.5%,生产成本低,适合于工业化生产。并且采用将本发明的制备方法获得的奥格列汀中间体I制备的奥格列汀,纯度大于99.5%,所有杂质均小于0.1%,达到原料药标准。

4. 制备纽甜。

该方法是采用醋酸硼氢化钠作还原剂将阿斯巴甜和3,3-二甲基丁醛的反应物还原制备纽甜;阿斯巴甜与3,3-二甲基丁醛反应液还原后经萃取、结晶后得到纽甜。本发明的制备方法操作简便,并减少环境污染,得到的产品纯度高、收率高。

5. 制备阿那格雷关键中间体、类似物或其盐。

包括以下几步:(1)将6-硝基-2,3-二氯苯甲醛与甘氨酸或相应取代的甘氨酸加入到溶液中,加入还原剂,完全反应,得到N-(6-硝基-2,3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物;(2)将N-(6-硝基-2,3-二氯苄基)甘氨酸及其类似物在催化剂的作用下,反应完全,得到阿那格雷关键中间体、类似物或其盐;步骤(1)中所述溶液为质子性溶剂和无机碱的混合溶液,所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和醋酸硼氢化钠的一种或其混合物。

该方法操作简单,条件温和易控,后处理方便,环境友好,收率更高,是一种全新、高效工业化合成阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的方法。

主要参考资料

[1] 白银娟, 路军, 马怀让. 硼氢化钠在有机合成中的研究进展[J]. 应用化学, 2002, 19(5): 0-0.

[2] 吴豫鄂. 三乙酰氧基硼氢化钠测试方法的研究[J]. 襄樊学院学报, 2006, 27(5): 48-49.

[3] CN201510672240.0西他沙星五元环侧链中间体的制备方法

[4] CN200710047340.X一种光学纯的3-氨基丁醇的制备方法

[5] CN201010610182.6一种纽甜的制备方法

[6] CN201310236044.X一种阿那格雷关键中间体、类似物或其盐的合成方法

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