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乙烯基溴化镁在有机合成中的应用

发布日期:2018/11/30 11:24:33

背景及概述[1][2]

乙烯基溴化镁又称格氏试剂,是格林雅试剂的简称,以发现者 V.A.Grginard名字命名。其性质很活泼,易与水,二氧化碳、醇、醛、酮、酯、胺以及环氧化合物等反应,生成各种类型的有机化合物,产率一般均较高,由卤代烷与金属镁在无水乙醚溶液中作用而制得。通式为 RMgX,R是烷基、芳基或别的有机基,X是氯、溴、碘。例如CH3MgI、C2H5MgBr和C6H5MgCI(Br)的醚溶液等,是有机合成化学中的重要试剂,在元素有机化合物合成中也有广泛应用。使用时要严格防止与湿空气接触,并注意着火的危险。乙烯基溴化镁是格氏试剂的一种,是有机合成化学中的重要试剂,在元素有机化合物合成中也有广泛应用 。

应用[2][3][4][5][6]

乙烯基溴化镁主要用于有机合成,其应用举例如下:

1. 用于合成丙烯醇类化合物。丙烯醇类化合物由于分子结构中含有双键和羟基两种官能团,可参与氧化、还原、酯化、醚化和加成等多种反应,合成一系列用途广泛的下游产品,在农用化学品、医药、香料以及有机合成等方面具有广泛的用途,具有重要的药用价值和发展前景,倍受研究者的关注。其中含有芳香环和芳香杂环结构的丙烯醇类化合物是合成倍半萜(烯)化合物和三萜系生物碱等萍蓬碱生物碱的重要中间体。此类生物碱具有强心、神经毒性、抗疟、抗菌,抗肿瘤,增强免疫力和抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的作用等功效。该方法先用乙烯基溴化镁格氏试剂和氯化锌溶液制备二乙烯基锌,然后向体系中加入相应的醛类物质,其中R1为(C1~C8)烷基、(C3~C8)环烷基、(C2~C8)环氧基烷基、(C6~C14)芳基、(C7~C20)芳烷基、(C3~C18)-杂芳基),采用乙烯基化合成烯丙基醇类化合物,具有较大的实施价值和社会经济效益,工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低,适合规模化工业生产。

2. 制备含不饱和羰基的药物小分子。包括

(1)将D-核糖溶于丙酮,搅拌下滴加浓硫酸,经中和、提纯得化合物1a;

(2)将1a溶于THF溶液,滴加乙烯基溴化镁,反应得到化合物2a;

(3)向2a的CH2Cl2溶液中滴加高碘酸钠,反应制得化合物3a;

(4)向3a的甲醇溶液中加入盐酸羟胺和碳酸氢钠,反应得到化合物3b;

(5)向3b与硅胶的甲醇的悬浮液里滴加氯亚明三水合物,反应得到化合物3c;

(6)将化合物3c溶于二氯甲烷中,加入吡啶并滴加Tf2O,反应得到化合物4a;

(7)4a溶于无水二氯甲烷,回流,加入Et3N反应得到化合物4b;

(8)将4b溶于THF中,加入SmI2,反应得到。

3. 制备抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体。Rucaparib在美国2015年获得“突破性治疗”资格,作为单药治疗BRCA(breast cancer susceptibility gene乳腺癌易感基因突变)的晚期卵巢癌,是首个获得该资格的 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类DNA损伤检测酶,在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着关键作用。多项研究表明PARP是治疗肿瘤的良好靶点。制备方法包括下述步骤:化合物S-1与NCS发生反应得到化合物S-2;化合物S-2与乙烯基溴化镁反应得到化合物S-3;化合物S-3与二氯亚砜进行反应,得到化合物S-4;化合物S-4溶于DMF中,然后与三氯氧磷进行反应得到化合物S-5;化合物S-5中加入硝基甲烷,乙酸铵反应得到化合物S-6;化合物S-6和氢气常温下反应得到抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体。本发明避免了硝化反应,降低了生产过程中的安全风险,安全环保;原料易得价格低,有效降低了生产成本;有效缩减了反应路线,省时省力,大大提高反应效率。

4. 制备4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸。4‑氯‑7‑甲氧基吲哚‑2‑硼酸是重要的化学,化工中间体,广泛用于医药及农药领域,尤其在抗肿瘤的新药的合成方面,目前见诸报道的类似物合成路线很少,并且大都反应条件苛刻,收率低,不易纯化,很难工业化。以4‑氯‑1‑甲氧基‑2‑硝基苯为起始原料经乙烯基溴化镁关环,上Boc保护,用丁基锂拔氢上硼酸酯后一锅法水解得到最终产物的路线,使整个过程易于操作,产品易于纯化,避免柱层析,适合工业化,原料成本大大降低。

5. 生产番茄红素代谢物2,6-环番茄红素-1,5-二醇。从乙酸α-萜品酯开始氧化性二羟基化为环已二醇,将环已二醇(氧化裂解为酮醛,使酮醛分子内醛醇缩合为环戊醇,将环戊醇(甲硅烷基化为它的甲硅烷化的衍生物[甲酰基环戊烷,使甲酰基环戊烷用丙酮进行C3-链加长,同时皂化裂解乙酰基,给出环戊基丁烯酮,使环戊基丁烯酮与乙烯基溴化镁反应给出戊二烯醇,将戊二烯醇通过甲硅烷基化的羟基的脱保护而转化为盐,使盐与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛进行Wittig反应,给出十三碳六烯醛,并使十三碳六烯醛(与(3,7,11-三甲基-十二碳-2,4,6,10-四烯基)三苯基__盐进行Wittig反应,给出所需的式II的2,6-环番茄红素-1,5-二醇。此方法的变体,同样按本发明包括不经过戊二醇而经过另外两种中间体,即戊二烯酸酯和不同的戊二烯醇,将环戊基于烯酮转化为盐。而且,上述所得的代谢物2,6-环番茄红素-1,5-二醇在预防人细胞的癌症生长方面显示活性,并可以相应地应用。

主要参考资料

[1] 化学物质辞典

[2] CN200910068391.X一种丙烯醇类化合物的合成方法

[3] CN201410769207.5一种含不饱和羰基的药物小分子的制备方法

[4] CN201610583176.3一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

[5] CN201210331860.44-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成

[6] CN98121387.1番茄红素代谢物的生产

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