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唑尼沙胺的制备方法和制剂方法

发布日期:2021/11/12 10:42:10

背景及概述[1]

唑尼沙胺(Zonisamide)的化学名为1,2-苯并异噁唑-3-甲烷磺酰胺,是大日本制药公司研制开发的新型广谱抗癫痫药物,1989年以商品名Zonegran在日本首次获准上市,2000年在美国上市,临床用于癫痫大发作、小发作、局限性发作、癫痫持续状态及精神运动性发作的治疗,副作用小。2009年1月获准大日本住友制药的唑尼沙胺片新的适应证,用于治疗其它抗帕金森病药物不能控制症状的进行性帕金森氏病患者。在临床实践中发现,唑尼沙胺治疗帕金森氏病患者惊厥发作时不仅能使惊厥发作现象消失,而且他们的帕金森氏病症状也同时获得了缓解。

唑尼沙胺除了在治疗癫痫和抗帕金森病得到广泛应用外,还具有减肥、治疗神经性疼痛和治疗或预防或诊断阻塞性睡眠呼吸暂停等功效。

制备[1]

唑尼沙胺的绿色环保合成方法合成反应式如下,包括以下步骤:

1)、在带有温度计、机械搅拌和回流分水器的三口瓶中加入235.20克(1.0MOL)1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠和1500克甲苯,加热回流分水2小时后,取样检测反应液水份,当反应液水份小于0.1%后,将反应液降温到25-30℃,加入固体光气105克(0.354MOL)和25克DMF,完毕、升温到35℃并在此温度下搅拌反应4小时后,当1,2-苯并异噁唑-3-甲磺酸钠原料剩余小于1.0%后,结束反应;

2)、真空抽气0.5小时以除去多余的未反应的光气,然后控制温度在10-15℃下通入无水氨气,当pH=9-10时结束通氨气,同温反应1小时后再测pH,维持pH=9-10,否则补加氨气;

3)、在10-15℃下离心出固体,并用200克甲苯淋洗固体,湿固体加入600克水在20-25℃下搅拌1小时,离心、干燥后得粗品唑尼沙胺250.5克(HPLC纯度为96.70%),将干燥后的固体用1500克甲醇进行重结晶,得到合格的唑尼沙胺结晶178.80克,纯度大于99.63%,最大单杂为0.05%,两步总收率为84.30%。

1H-NMR:(400MHZ,DMSO-d6):4.86(s,2H,),7.32(s,2H,),7.54(m,1H),7.77(m,1H),7.87(d,1H),7.98(d,1H)。

制剂方法[2]

一种唑尼沙胺口腔崩解片处方:

1)将唑尼沙胺过200目筛,其余辅料过100目筛备用;

2)将唑尼沙胺、D-甘露醇、60%处方量的微晶纤维素及玉米淀粉混合均匀,用70%乙醇溶 液湿法制粒;

3)将步骤2)样品60±5℃鼓风干燥,整粒(0.5mm);

4)将乙基纤维素及聚乙烯醇(部分皂化)溶于乙醇的溶液中,边搅拌边加入微粉硅胶, 得到完全分散均匀的包衣溶液;

5)将步骤3)的颗粒倒入包衣机内,喷入步骤4)的包衣液,控制流化床进风温度65℃,床 体温度40℃,雾化压力0.25MPa,喷液流速5ml/min,包衣;

6)将步骤5)包衣颗粒干燥,控制水分<5%,过筛(0.7mm);

7)控制环境相对湿度50%以下,将剩余辅料加入步骤6)的颗粒中,混合均匀,用直径8mm 的冲头,调节压力,压制片重约200mg及厚度约3.2mm,即得。

应用[3-5]

报道一、

CN201810638211.6公开了一种可祛除痘印的防晒组合物及其制备方法和应用。所述可祛除痘印的防晒组合物包括以下重量份数的组分:板栗多糖15-30份、唑尼沙胺13-17份、肌醇六磷酸8-13份、鱼鳞蛋白肽8-15份、旋覆花8-15份、蜂蜜5-10份、长春瑞滨2-5份。本发明的可祛除痘印的防晒组合物通过板栗多糖、唑尼沙胺、肌醇六磷酸、鱼鳞蛋白肽、旋覆花、蜂蜜和长春瑞滨复合而成,通过唑尼沙胺和长春瑞滨发挥协同作用,具有较好的防晒效果、抑菌效果以及去除痘印效果,可较好的用于防晒和祛痘技术领域,值得推广。

报道二、

CN201310254724.4报道了一种治疗癫痫的组合物,属于医药技术领域。一种治疗癫痫的复方药物组合物,其特征在于,含有氯桂丁胺和磺胺类碳酸酐酶抑制剂。其中,磺胺类碳酸酐酶抑制剂选自乙酰唑胺、唑尼沙胺中的一种。本发明提供了一种组合物,以提高患者的用药依从性,达到控制癫痫发作的目的,同时降低中枢神经系统抑制剂临床用药的副作用。为癫痫患者提供一种安全、有效的临床用药。

报道三、

CN200480014103.8报道了一种药物组合物包含混合在可药用载体中的作为多巴胺-5-羟色胺系统稳定剂的喹诺酮衍生物以及情绪稳定剂。所述喹诺酮衍生物可以是阿立哌唑或其代谢物。所述情绪稳定剂可以包括但并不限于锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、卡马西平、oxcarbamazapine、唑尼沙胺、拉莫三嗪、托吡酯、加巴喷丁、左乙拉西坦或者氯硝西泮。所述组合物可用于治疗患有情感障碍尤其是例如伴有或不伴有精神病特征的双相性精神障碍、躁狂症或者混合型发作的患者。本发明提供了向患有情感障碍的患者单独施用喹诺酮衍生物和情绪稳定剂的方法。

晶体制备[6]

CN03825789.0提供了一种制备唑尼沙胺晶体的方法,该唑尼沙胺晶体包含至多5ppm的残留1,2-二氯乙烷,即通过将含水的C2-4的醇加入包含多于5ppm的残留1,2-二氯乙烷的唑尼沙胺晶体中,通过共沸蒸馏除去所述1,2-二氯乙烷,随后收集从该残余混合物中析出的晶体。本发明还提供了可以用作镇癫痫剂的包含至多5ppm的残留1,2-二氯乙烷的高纯唑尼沙胺晶体。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710049967.2 一种唑尼沙胺的绿色环保合成方法

[2] [中国发明] CN201610306790.5 唑尼沙胺口腔崩解片及制备方法

[3] CN201810638211.6一种可祛除痘印的防晒组合物及其制备方法和应用

[4]CN201310254724.4一种治疗癫痫的药物组合物

[5] CN200480014103.8用于治疗情感障碍的喹诺酮衍生物和情绪稳定剂

[6]CN03825789.0不含1,2-二氯乙烷的唑尼沙胺晶体的制备方法以及唑尼沙胺高纯晶体

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