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硝苯地平的合成

发布日期:2021/11/30 14:02:46

背景及概述

硝苯地平(nifedipine,简称NF)化学名称为 2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氢-3, 5-吡啶二甲酸二甲酯,是唯一一个二氢吡啶环结构对称的地平类药物。硝苯地平是第一代钙拮抗剂中具有代表性的药物,由德国拜尔公司在70年代首次开发上市。硝苯地平经多年的临床应用和深入研究,成为抗高血压、防治心绞痛药物, 是 20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。 硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。

硝苯地平是钙拮抗剂中的一种,其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强,抑制血管痉挛效果显著,是变异型心绞痛的首选药物,临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛,特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压,对顽固性、重度高血压也有较好疗效。 由于能降低后负荷,对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效,宜于长期服用。 另外,也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人,其疗效优于 β 受体阻滞剂。硝苯地平作为抗心绞痛药被列入 2012 年版国家基本药物目录中。

制备

硝苯地平有多种合成方法,可以采用经典的Hantzsch 法进行合成,亦可以采用微波合成。

Hantzsch 法进行合成

Hantzsch 法合成硝苯地平以甲醇为溶剂,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料,进行三组分回流反应,得到硝苯地平。在合成硝苯地平时,采用碳酸氢铵作为 Hantzsch 反应的氨源,碳酸氢铵加热分解生成氨气、二氧化碳和水。 为了防止碳酸氢铵分解速度过快,分解时所产生的氨气不能充分利用, 降低反应产率,实验过程中采用先不加热原料混合物,搅拌至原料混合均匀,原料混合均匀后再开始缓慢加热。合成硝苯地平的反应式如下:

图 1 合成硝苯地平的反应式

操作步骤

在 25 mL 圆底烧瓶中加入 1.51 g ( 10 mmol )

邻硝基苯甲醛、 3.02 g ( 26 mmol ) 乙酰乙酸甲酯、1.03 g ( 13 mmol ) 碳酸氢铵和 3 mL 甲醇,原料混合均匀后开始缓慢加热至 50 ℃ , 保温搅拌 1 h ,然后加热至回流反应 1.5 h ,冷却至室温,析出黄色固体,抽滤,用少量甲醇洗涤,干燥得到黄色固体 1.96 g ,产率 56.6 % 。

反应机理

首先碳酸氢铵在加热条件下分解,产生水、二氧化碳和氨,然后,邻硝基苯甲醛和一分子乙酰乙酸甲酯反应生成 2- ( 2- 硝基亚苄基) 乙酰乙酸甲酯,氨和另一分子乙酰乙酸甲酯反应生成 β- 氨基巴豆酸甲酯, 所生成的这两个化合物再发生Micheal 加成反应, 然后失水关环生成硝苯地平。

硝苯地平的微波合成研究

何敬宇等[]将微波应用于硝苯地平的合成,对 Hantzsch 合成方法进行了改进:以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料,在无溶剂条件下采用微波辐射的方法合成硝苯地平。

操作步骤

将邻硝基苯甲醛15. 1g(100mmol)、乙酰乙酸甲酯15. 1g(130mmol)、和 3-氨基巴豆酸甲酯14. 9g(130mmol)投入 250mL 短颈圆底烧瓶中,混合均匀,300W 功率微波辐射 10min,取出冷却,得硝苯地平(4)粗品,粗品用 10mL 的 50% 乙醇洗,过滤后烘干得浅黄色固体 29. 6g,收率 81. 2%。

结论

在无溶剂条件下,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和 3-氨基巴豆酸甲酯为原料,采用微波辐射方法或Hantzsch 合成方法均可制备硝苯地平。

参考文献

[1] 李公春,田 源等,硝苯地平的合成[J]医药化工,Vol.46 No.3(2015),26-28

[2]  DOI:10.19482/j.cn11-3237.2013.03.007

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