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4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯的制备和应用

发布日期:2021/11/30 14:09:56

背景及概述[1]

4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯是一种有机中间体,可由乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯和醋酸甲脒关环得到。

制备[1]

将1.6g(70mmol)金属钠加至50mL无水乙醇中,待反应完全,冰水浴冷却至0℃,加入7.3g(70mmol)醋酸甲脒,随后缓慢滴加15.1g(70mmol)乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯,在0℃下继续反应3h,将1.6g(70mmol)金属钠溶于50mL无水乙醇中冷却到0℃,滴加到上述反应液中。室温反应过夜后,除去绝大部分乙醇,得到黄色固体。将其加入到100mL水中,加热至溶解,待冷却后加人100mL乙醚,充分搅拌,分离出乙醚,除去未反应完全的原料。继续加热至溶解,用浓盐酸调节溶液pH至2~3,冷却后析出淡黄色固体,过滤,真空干燥,最后得到9.4g淡黄色固体,收率为80%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),8.56(s,1H),4.42(q,J=5.4Hz,2H),1.42(t,J=5.4Hz,3H).

应用[2]

4-羟基-5-嘧啶甲酸乙酯可用于制备化合物1‑[4‑(2,5‑二氯苯氧基)‑5‑嘧啶甲酰基]‑1,2,3,4‑四氢喹啉。该化合物是一种TGR5激动剂。TGR5是一种G蛋白偶联受体,又称作hGPCR19,BG37,M‑BAR等。它主要在肺,脾,肠以及单核细胞中表达,人类的TGR5氨基酸序列与牛,兔,大鼠,小鼠的相应序列分别有86%,90%,82%和83%的相似度。当TGR5被激活时,它可以导致细胞内的cAMP水平升高,从而促使肠细胞分泌的GLP‑1增加,进而产生降糖作用。

胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1),是一种肠促胰岛素,它具有促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,抑制胃排空等作用。研究显示,II型糖尿病会减弱GLP‑1的分泌,从而使体内血糖水平升高。但是,因为肽类化合物无法口服从而大大抑制了其在临床的应用。

胆汁酸在体内能够激活TGR5受体,从而提高GLP‑1的水平,达到降低血糖水平的作用。受此启发,近年来,一系列具有TGR5激动作用的胆汁酸衍生物被开发出来,紧接着,一系列具有TGR5激动作用的小分子化合物也被设计和合成出来,大大丰富了TGR5激动剂的种类和数量,它们同胆汁酸一样在激活TGR5后,诱导了GLP‑1在体内的分泌,从而可以达到降低血糖的作用,这类TGR5激动剂有望成为新的治疗糖尿病的药物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201110177784.1 芳香氧基嘧啶甲酰胺或芳香氧基吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

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